Instealladh artesunateis díorthach leath-thuaslagtha d'artemisinin in uisce shintéiseach é. Arna mholadh ag an WHO agus ag údaráis rialála drugaí ar fud an domhain mar ghníomhaire teiripeach céadlíne le haghaidh maláire trom, tá tosú tapa, ardsábháilteacht agus friotaíocht íseal i ndrugaí ann, agus úsáidtear go forleathan é i gcóireáil éigeandála ar ionfhabhtuithe dian Plasmodium falciparum i ndaoine fásta agus leanaí. Le dul chun cinn i dteicneolaíochtaí taighde cógaseolaíochta, tá an pobal acadúil tar éis bogadh níos faide ná an t-aon phróifíl frith-mhaláire.
Léiríonn fianaise carntha go ndéanann an táirge gníomhaíochtaí cógaseolaíochta iolracha lena n-áirítear frith{0}}athlasadh, frith-meall, frith-fibróis agus rialú imdhíonachta. Arna shaintréithe ag éifeachtaí uathúla ilchonairí agus il-spriocairí, tá sé ina láthair te taighde maidir le hathchuspóirí drugaí, ag tairiscint treoracha taighde núíosacha agus cumas feidhmithe chun galair teasfhulangacha amhail siadaí, neamhoird uath-imdhíonachta agus gortuithe orgán a chóireáil.
ár bhfoirm Táirgí
Artesunate COA
Meicníochtaí Cógaseolaíochta Neamh-Animalarial (Croí-Leathnú le hAthchuspóirí Drugaí)
Meicníocht Rialála um Strus Ocsaídeach agus Líonra Bás Ceall Cláraithe
Is iad strus ocsaídiúcháin éagothroime agus bás cille cláraithe suaite an bonn paiteolaíochta lárnach de tumorigenesis, gortú orgán agus loit athlastacha.Instealladh artesunatefeidhmíonn sé éifeachtaí déthreoracha bitheolaíocha trí mhodhnú iltoiseach ar leibhéil struis ocsaídiúcháin agus idirghabháil ar bhealaí báis ilghnéitheacha ríomhchláraithe cille, le hairíonna spleácha cille agus fíocháin---- feidhmíonn sé seo mar bhunsraith mhóilíneach lárnach a thacaíonn lena athúsáid. I gcodarsnacht leis sin, i ngnáthchealla damáiste ocsaídiúcháin, modhnaíonn sé ró-ocsaídiúcháin agus athraíonn strus go measartha. orgán-éifeachtaí cosanta.
Go ginearálta, i gcealla meall iomadú neamhghnácha agus loit, spreagann artesunate strus ocsaídiúcháin den chuid is mó agus gníomhaíonn sé cascáidí bás cille cláraithe chun iomadú cille a chosc agus apoptosis a éascú. Is éard atá i bhfearroptosis an treo is mó a ndéantar imscrúdú air i réimsí neamh- taighde bunúsach uilíoch, agus taighde bunúsach uilíoch. feidhmeanna cosanta in aghaidh {3}meall agus orgán. Is foirm nua de bhás cille ríomhchláraithe é ferroptosis a bhraitheann ar ró-ualach iarainn agus ar charnadh sárocsaídiúcháin lipíd, difriúil ó chosáin clasaiceacha apoptóis agus piriptóis.
Gníomhaíonn Artesunate ferroptosis trí mheicníochtaí iolracha. Ar thaobh amháin, ardaíonn sé go mór an linn iarainn labile i gcealla agus cuireann sé isteach ar homeostasis iarainn; gineann an iomarca iarann saor in aisce flúirseach speiceas ocsaigin imoibríoch (ROS) trí imoibriú Fenton, rud a chuireann damáiste ocsaídiúcháin níos measa. Ar an láimh eile, cuireann sé bac go sonrach ar léiriú agus ar ghníomhaíocht GPX4, príomhphróitéin rialála de ferroptosis, ag cur bac ar chonair imréitigh sárocsaídí lipid ceallacha agus mar thoradh air carnadh ollmhór táirgí sárocsaídiúcháin lipid, rud a spreagann ferroptosis i spriocchealla ar deireadh. Tá an mheicníocht seo bailíochtaithe go forleathan i línte cille meall éagsúla lena n-áirítear carcanóma hepatocellular, ailse scamhóg agus ailse chíche, a chuireann srian éifeachtach ar iomadú siadaí, ionradh agus metastasis.
Idir an dá linn, i múnlaí díobhála miócairdiach, duánach, hepatic agus orgán eile, rialaíonn artesunate ferroptosis go measartha chun srian a chur le ferroptosis iomarcach i ngnáthchealla, damáiste orgán ocsaídiúcháin a mhaolú agus éifeachtaí cosanta a thabhairt.
Taobh amuigh d’fheireaptóis, modhnaíonn Artesunate go comhuaineach ilbhealaí báis cille cláraithe canónacha chun líonra rialála sineirgisteacha a chruthú. Sa chonair apoptotic mitochondrial, rialaíonn artesunate pro-apoptotic Bax agus íosrialáil Bcl frith-apoptotic-2, lagaíonn sé sláine membrane mitochondrial, cuireann sé scaoileadh cíteochrome C chun cinn, gníomhaíonn sé an caspase caspase agus spreagann sé cealla meall mitochondrial.
Éascaíonn strus gearrthéarmach éadrom deisiú damáiste cealla, ach spreagann dianstrus leanúnach apoptosis cille siadaí, rud a chumasaíonn díothú sonrach cealla loit. Le haghaidh rialáil pyroptosis, cuireann artesunate gníomhachtú próitéiní piroptotic ríthábhachtacha faoi chois, laghdaítear scaoileadh fachtóirí athlastacha agus maolaíonn sé díobháil fíocháin arna idirghabháil ag athlasadh iomarcach. Ina theannta sin, modhnaíonn artesunate autophagy agus ferritinophagy. Déanann sé idirghabháil ar dhíghrádú ferritin chun iarann saor in aisce a shaoradh agus chun éifeachtaí fearóptach a mhéadú tuilleadh; Idir an dá linn, cuireann gníomhachtú measartha autophagy i ngnáthchealla deireadh le horgáin damáiste agus táirgí ocsaídiúcháin, maolaíonn sé gortú strus ocsaídiúcháin agus críochnaíonn sé a chóras cógaseolaíochta déthreo-rialaithe.
Meicníochtaí de Bhealaí Rialála Athlasta agus Inmheánacha um Imdhíonacht
Is iad athlasadh ainsealach agus gníomhachtú neamhbhríoch díolúine dúchasach ná na príomhchúiseanna le haghaidh sepsis, galair uath-imdhíonachta agus damáiste orgán ainsealach.Instealladh artesunaterialaíonn déthreoch freagairtí athlastacha agus athmhúnlaítear hoiméastáis imdhíonachta dúchasach trí chosc a chur ar chosáin athlastacha pro- agus cosáin frithocsaídeacha a ghníomhachtú, arb é a phríomhmheicníocht é chun neamhoird athlastacha a chóireáil. Tá a mórspriocanna gníomhaíochta dírithe ar eascanna comharthaíochta athlastacha canónacha agus ar bhealaí frithocsaídeacha, rud a chumasaíonn cosc a chur ar aimpliú cascáide athlastach ag an bhfoinse agus insíothlú agus gortú athlastach fíocháin a mhaolú.
I dtéarmaí cosáin athlastacha pro-, déanann Artesunate trí phríomhais athlastacha a bhlocáil go beacht: NF-κB, TLR4/MyD88 agus an NLRP3 inflammasome. Mar phríomhfhachtóir trascríobh a rialaíonn athlasadh, tá NF-κB ina chónaí sa chiteaplasma faoi choinníollacha scíthe; tar éis gníomhachtú neamhghnácha, aistríonn sé isteach sa núicléas chun tús a chur le trascríobh iliomad géinte pro-athlastacha. Coscann Artesunate trasghluaiseacht núicléach NF-κB agus fosfarlú, cuireann sé isteach ar thrasdulta comharthaí athlastacha agus cuireann sé cosc ar thionscnamh athlasadh ag an bhfréamh. Feidhmíonn an cosán TLR4/MyD88 mar chroí-bhraiteoir do chomharthaí a bhaineann le pataigin agus damáiste-.
Laghdaíonn an druga léiriú próitéiní TLR4 agus MyD88, cuireann sé bac ar ghníomhachtú easghluaiseachta comharthaí athlastacha agus laghdaítear freagairtí athlastacha a chothaíonn maslaí eisghineacha agus ingineacha. Feidhmíonn an NLRP3 inflammasome mar mhol ríthábhachtach le haghaidh aimpliú athlastach. Cuireann Artesunate bac ar chóimeáil agus ar ghníomhachtú athlastach NLRP3, ag cur bac ar aibiú idirghabhálaithe caspase agus secretion cítocíní athlastacha iartheachtacha. Trí na cosáin thuas a rialáil, laghdaíonn artesunate go suntasach leibhéil serum agus fíocháin na bpríomhfhachtóirí pro-athlastacha lena n-áirítear TNF- , IL-1 agus IL-6, rud a fhágann go héifeachtach stoirmeacha athlastacha géara agus athlasadh ainsealacha leanúnach a mhaolú.
Chun cosán frithocsaídeach a ghníomhachtú, spreagann artesunate go sonrach easascáid fhrithocsaídeach Nrf2/HO{-1 chun éifeachtaí frithocsaídeacha agus frithdhíobhálacha a chur i bhfeidhm. Is é Nrf2 an fachtóir trascríobh lárnach chun strus ocsaídiúcháin a chomhrac, a rialaíonn léiriú próitéiní frithocsaídeacha ar nós HO-1, SOD agus GSH. Éascaíonn Artesunate traslonnú núicléach Nrf2, ardaíonn sé gníomhaíocht einsímí frithocsaídeacha HO{{{-11), cuireann sé deireadh le barrachas ROS intracellular agus maolaíonn sé gortú fíocháin ocsaídiúcháin de bharr strus. Sochtann sé freisin athlasadh tánaisteach a spreag strus ocsaídiúcháin, ag bunú timthriall virtuous de "frith-ocsaídiúcháin agus frith-athlasadh".
Fíoraíodh an mheicníocht seo i múnlaí de ghortú orgán de bharr sepsis, gortú scamhóg, gortú hepatic agus athlasadh uath-imdhíonachta, ag soláthar tacaíochta teoiriciúil tábhachtach do bhainistiú galair athlastacha.
Meicníochtaí Athmhúnlaithe Díolúine Oiriúnaithe
Is príomh-mheicníocht í díolúine oiriúnaitheach dírialaithe atá mar bhunús le cosc imdhíonachta siadaí agus le pataigineas na ngalar uath-imdhíonachta. Trí chothromaíocht na gceall imdhíonachta oiriúnaitheach a athmhúnlú agus micrea-thimpeallacht imdhíonachta an siadaí a mhodhnú, baineann Artesunate rialú déthreorach amach ar fheidhm imdhíonachta agus léiríonn sé luach iontach in imdhíonteiripe frith-meall agus idirghabháil i gcoinne neamhoird uath-imdhíonachta.
Clúdaíonn a chuid éifeachtaí naisc lárnacha iolracha lena n-áirítear cothromaíocht fothacar cealla T, polarú macrophage agus modhnú seicphointe imdhíonachta, ag athshlánú hoiméastáis imdhíonachta ó thoisí iolracha.
Feidhmíonn an t-iarmhéid Treg/Th17 mar shainmharc homeostasis imdhíonachta oiriúnaitheach. Déanann cealla Treg idirghabháil go príomha ar chosc imdhíonachta, agus spreagann cealla Th17 freagairtí imdhíonachta athlastacha. Léiríonn éagothroime idir an dá ghné paiteolaíocha fheiceálach de ghalair autoimmune mar airtríteas réamatóideach agus siondróm Sjögren.
Trí phríomhfhachtóirí trascríobh a rialáil lena n-áirítear STAT3 agus Foxp3, cuireann artesunate bac ar iomadú neamhghnácha agus idirdhealú cealla Th17, laghdaítear an secretion cítocíní athlastacha pro- ar nós IL-17, agus feabhsaíonn sé feidhm chealla Treg go measartha. Athchóiríonn sé cothromaíocht imdhíonachta Treg/Th17, cuireann sé bac ar ghníomhachtú uath-imdhíonachta neamhbhríoch agus maolaíonn sé gortú fíocháin uath-imdhíonachta, ag tairiscint spriocanna núíosacha do theiripe neamh-hormónach ar ghalair uath-imdhíonta.
Agus micri-thimpeallacht imdhíonachta an siadaí á modhnú, déanann artesunate feinitíopa polaraithe na macrófagáin a bhaineann leo (TAManna) a athmhúnlú. Laistigh den mhicrea-thimpeallacht siadaí, polaraíonn TAMs go príomha i dtreo feinitíopa an M2, rud a chuireann iomadú siadaí, ionradh agus cosc imdhíonachta chun cinn, ach déanann macrophages M1 faireachas imdhíonachta frith-meall a idirghabháil.
Instealladh artesunatethiomáineann sé go héifeachtach polarú TAM ón bhfeinitíopa pro-meall M2 go dtí an feinitíopa frith-meall M1, uasrialaíonn sé léiriú marcóirí macraphage M1, neartaíonn sé cíteatocsaineacht imdhíonachta laistigh den mhicrea-thimpeallacht siadaí agus cuireann sé bac ar éalú imdhíonachta siadaí. Idir an dá linn, cuireann an druga bac suntasach ar slonn PD-L1 i gcealla siadaí, cuireann sé bac ar ais seicphointe imdhíonachta PD-1/PD-L1 agus aisiompaíonn sé cosc imdhíonachta i micri-thimpeallacht an siadaí. Gníomhaíonn sé gníomhaíocht imdhíonachta frith{14}}meall de chealla T CD{8+ agus cealla NK, agus feidhmíonn sé éifeachtúlacht frith-meall sineirgisteacha nuair a chomhcheanglaítear é le coscairí imdhíonachta seicphointe, ag cur straitéise nua i láthair le haghaidh imdhíonteiripe comhcheangailteach siadaí.
Meicníochtaí a Rialaíonn Conairí Il-Fiobróis Orgánach
Is ionann fiobróis orgáin agus athrú paiteolaíochta roinnte sa chéim deiridh de ghalair ainsealacha éagsúla, arb iad is sainairíonna é gníomhachtú fibroblast aberrant agus sil-leagan iomarcach maitrís eischeallach, as a dtiocfaidh scrios struchtúrach orgáin agus teip fheidhmiúil ar deireadh. Cuireann Artesunate bac ar dhul chun cinn snáithíneach trí dhá phríomhchonair shnáithíneacha a mhodhnú: TGF- /Smad agus PI3K/Akt/mTOR, agus taispeánann sé gníomhaíocht fhrithshnáithíneach feiceálach i samhlacha hepatic, duánach, scamhógach, súilíneacha agus samhlacha fiobróis orgáin eile.
Is é an cosán TGF- /Smad an croífhibibritheas tiomána cascáideach clasaiceach. Spreagann TGF ardaithe neamhghnácha fosfarú próitéiní Smad le sruth, éascaíonn sé iomadú agus gníomhachtú fibroblast, agus spreagann sé sintéis ollmhór agus sil-leagan de chineál I agus de chineál III collagen. Laghdaíonn Artesunate slonn TGF go suntasach, seachnaíonn sé fosfarylation Smad2 agus Smad3, cuireann sé bac ar thrasuíomh núicléach comharthaí Smad, agus i gcomhthráth uasrialaíonn sé léiriú na próitéine frithshnáithíneacha Smad7. Cuireann sé isteach ar thrasuíomh comhartha fibrotic ag an bhfoinse, cuireann sé bac ar ghníomhachtú fibroblast agus sil-leagan collagen, agus aisiompaíonn sé athruithe paiteolaíocha luatha ar fhiobróis orgáin.
Feidhmíonn an cosán PI3K/Akt/mTOR mar easghluaiseachta cúnta ríthábhachtach a rialaíonn iomadú cille agus athmhúnlú fibrotic. Cothaíonn gníomhachtú neamhghnácha an chosáin seo maireachtáil agus iomadú fibroblast agus cuireann sé le carnadh maitrís eischeallach. Coscann Artesunate fosfarú agus gníomhachtú próitéiní PI3K, Akt agus mTOR go héifeachtach, cuireann sé bac ar tharchur comhartha neamhbhuan ar an gcosán, cuireann sé srian ar iomadú neamhghnácha agus gníomhachtú fibroblasts, agus laghdaíonn sé sil-leagan comhpháirteanna maitrís mar collagen agus fibronectin. Deimhníonn staidéir atá ann cheana féin go bhfeabhsaítear artesunate loit phaiteolaíocha i bhfiobróis heipteach, fiobróis idirstitial duánach agus fiobróis scamhógach trí na débhealaí thuas.
Ina theannta sin, seachnaíonn sé foirmiú scar agus caomhnaíonn sé feidhm orgán i múnlaí fiobróis súl lena n-áirítear fiobróis choirne agus fiobróis reitineach, ag a bhfuil poitéinseal leathan speictrim d'fheidhmchláir fhrithshnáithíneacha.
-Meicníochtaí Ciumhais na Spriocanna Próitéine Díreacha (Airleacain Le Déanaí) a Ghearradh
Ghlac staidéir roimhe seo leis go ginearálta go mbraitheann iarmhairtí neamh-animalarialacha artesunate go príomha ar fhreagraí indíreacha struis cheallacha ROS, gan spriocanna móilíneacha díreacha sainithe go maith. Chuir an teorannú seo bac ar shoiléiriú meicniúil agus ar thaighde ar chógas beacht.
Le blianta beaga anuas, le cur i bhfeidhm teicneolaíochtaí beachta idirghníomhaíochta móilíneacha lena n-áirítear CETSA, SPR agus scagadh próitéamaíche ard-thréchuir, sainaithníodh go rathúil spriocanna iolracha próitéine ceangailteacha díreacha de artesunate. Briseann na torthaí seo an tuiscint thraidisiúnta ar éifeachtaí indíreacha, soiléiríonn siad na meicníochtaí lárnacha dá n-idirghníomhaíochtaí móilíneacha díreacha agus cuireann siad taighde cógaseolaíochta chun cinn i dtreo leibhéil mhóilíneacha beachta.
Tá NEDD4L ar cheann de na príomhspriocanna díreacha deimhnithe ag artesunate. Mar ligáis ubiquitin E3, glacann sé páirt i ilphróisis bhitheolaíocha a rialáil lena n-áirítear iomadú cille, díolúine agus fiobróis.
Ceanglaíonn Artesunate go díreach le NEDD4L, modhnaíonn sé a ghníomhaíocht uileláithreachta, rud a dhéanann idirghabháil ar dhíghrádú agus athmhúnlú feidhmiúil na spriocphróitéiní iartheachtacha, agus glacann sé páirt in éifeachtaí bitheolaíocha ar nós cosc siadaí agus rialáil imdhíonachta. Is príomhsprioc dhíreach eile é SEC23A a aimsíodh le blianta beaga anuas. Tá baint ag an próitéin seo le hiompar próitéin cheallacha agus le secretion. Idirghníomhaíonn Artesunate go díreach le SEC23A chun cur isteach ar gháinneáil próitéine i gcealla meall, secretion próitéiní oncogenic a chosc, agus dá bhrí sin iomadú agus ionradh cille meall a ghabháil.
D'eascair taighde agus forbairt artemisinin as tionscnamh taighde drugaí frith-mhailíre na Síne sna 1970idí. Bhain foirne eolaíocha artemisinin amach agus scoite amach, monaiméir gníomhach in aghaidh an mhaláire, ón luibh thraidisiúnta Síneach Artemisia annua, a sháraigh an dúshlán cliniciúil a bhaineann le frithsheasmhacht in aghaidh drugaí in aghaidh oibreán frith-mhaláire ag an am sin.
Mar sin féin, tá artemisinin nádúrtha ag fulaingt de bharr intuaslagthacht uisce fíor-lag, bith-infhaighteacht íseal agus bealaí riaracháin teoranta, ag teip chun freastal ar éilimh chliniciúla ar chóireáil éigeandála maláire trom. Chun an druga a bharrfheabhsú, rinne na taighdeoirí modhnú struchtúrach ar artemisinin agus artesunate sintéiseithe, díorthach leath-sintéiseach le tuaslagthacht uisce feabhsaithe go mór trí imoibriú eistearúcháin. Forbraíodh foirmlithe in-insteallta go rathúil, rud a réitigh an bac ar riarachán infhéitheach d'artemisinin nádúrtha go hiomlán.
Sna 1980í, d'éirigh leis an táirge fíorú trialach cógaseolaíochta, tocsaineolaíochta agus cliniciúla, rud a dhearbhaigh na buntáistí a bhaineann le héifeachtúlacht láidir, tapa in aghaidh maláire agus tocsaineacht íseal, agus de réir a chéile tugadh isteach é i gcleachtas cliniciúil.
Arna bhailíochtú ina dhiaidh sin ag trialacha cliniciúla domhanda ilionaid arna n-urrú ag an EDS, ionchorpraíodh an druga seo i dtreoirlínte domhanda maidir le bainistiú dian-mhaláire agus rinneadh príomhghníomhaire frith-mhaláire a úsáidtear go huilíoch ar fud an domhain.
Le fiche bliain anuas, le taighde bunúsach ag dul i méid, rinneadh iniúchadh leanúnach ar a ghníomhaíochtaí cógaseolaíochta neamh-fhrithmhíochaine, rud a chuir ar chumas a chlaochlaithe ó dhruga iontais amháin frithchuspóra go dtí gníomhaire teiripeach iarrthóra iltásc.
CCanna
Cén úsáid a bhaintear as instealladh artesunate?
+
-
Úsáidtear échun maláire dian a chóireáil. Úsáidtear an leigheas seo freisin in éineacht le cógais eile (m.sh., leigheas 8-aminoquinoline) chun cóireáil a dhéanamh ar mhalaria tromchúiseach de bharr Plasmodium ovale nó Plasmodium vivax. Baineann Asumax le grúpa leigheasanna ar a dtugtar antimalarials.
Cé mhéad lá a thugtar instealladh asumax?
+
-
If, after the third IV asumax dose, the patient's parasite density is >1%, ba chóir cóireáil IV artesunate a leanúint leis an dáileog molta uair amháin sa lá ar feadh aseacht lá ar a mhéadgo dtí go bhfuil dlús parasite níos lú ná nó cothrom le 1%. Áirítear dáileoga a thugtar ag 0, 12, agus 24 uair mar lá amháin, rud a chiallaíonn suas le sé lá breise.
Cad iad na fo-iarmhairtí?
+
-
Seiceáil le do dhochtúir láithreach má tá pianta droma, cos nó boilg, gumaí fola, fual, fual dorcha, deacracht análaithe, fiabhras, at ginearálta coirp, tinneas cinn, caillteanas goile, nausea nó urlacan, fuil srón, craiceann pale, scornach tinn, tuirse nó laige neamhghnách, nó súile nó craiceann buí.
Clibeanna Te: instealladh artesunate, soláthraithe, monaróirí, monarcha, mórdhíola, ceannach, praghas, mórchóir, ar díol