Instealladh Metformin

Ceanglaíonn Metformin go hiomaíoch le suíomh ceangailteach ubiquinone de choimpléasc mitochondrial I, ag cur bac ar chéim tosaigh an tslabhra aistrithe leictreon (ETC). Is é an toradh a bhíonn ar an gcosc seo ná titim an grádán prótóin (Δ PSI m), laghdú ar ghníomhaíocht ATP synthase, agus titim ghéar ar an gcóimheas ATP/AMP intracellular. Léirigh staidéar a rinne Ollscoil Northwestern i 2023 gur féidir le cóireáil metformin leibhéil ATP i gcealla meall a laghdú 60% -70%, rud a chuireann tús le gníomhachtú tapa AMPK (kinase próitéin gníomhachtaithe monophosphate adenosine).

Spreagann AMPK, mar bhraiteoir fuinnimh cheallacha, athchlárú meitibileach iolrach ar ghníomhachtú:
Ocsaídiú aigéad sailleach feabhsaithe: cuireann fosfarylates ACC (acetyl CoA carboxylase), bac ar shintéis aigéad sailleach, agus cuireann sé ocsaídiú - chun cinn.
Glacadh glúcóis a uasrialáil: Méadú ar iontógáil glúcóis ag matán agus fíochán adipose trí thraslonnú GLUT4.
Cosc ar shintéis próitéin: fosfarú mTORC1 (coimpléasc spriocphróitéin 1 rapamycin mamaigh), blocáil comharthaíochta S6K1 agus 4EBP1 le sruth, agus iomadú cille meall a chosc.

Bíonn cealla meall ag brath ar glicealú aeróbach (éifeacht Warburg) chun ATP a tháirgeadh, ach lagaíonn aistriú meitibileach de bharr metformin a soláthar fuinnimh go suntasach:
Cosc ar glicealú: Laghdaíonn gníomhachtú AMPK táirgeadh fruchtós-2,6-défhosfáit (F2,6BP) agus íslíonn sé an ráta glicealaithe trí chosc a chur ar PFKFB3 (6-phosphofructose-2-kinase/fructose-2,6-diphosphatase-3).
Imshuí fosfarylation ocsaídiúcháin: Cuireann cosc ​​​​coimpléasc I isteach go díreach ar an slabhra riospráide mitochondrial, rud a chuireann iallach ar chealla aistriú go cosán glycolytic neamhéifeachtach, ach tá táirgeadh ATP níos lú ná 10% den bhunleibhéal.

Carnadh lachtáit laghdaithe: Laghdaíonn cosc ​​​​glycolysis táirgeadh lachtáit, feabhsaíonn sé aigéadú micri-thimpeallacht siadaí, agus feabhsaíonn sé éifeacht damáiste na radaíochta ar DNA.
Fianaise chliniciúil: I gcealla ailse cholaireicteach SW480, mar thoradh ar an meascán de metformin agus radaiteiripe tháinig laghdú 40% ar léiriú an eochair-einsím glycolytic HK2 (hexokinase 2), laghdú 55% ar leibhéil ATP intracellular, agus laghdú 70% ar chumas foirmithe coilíneachta.

Gineann radaíocht ianaíoch fréamhacha saor in aisce trí ianú díreach agus hidrealú indíreach, as a dtagann briseadh snáithe dúbailte DNA (DSBanna), briseadh snáithe singil (SSBanna), agus damáiste bonn. Braitheann cealla meall ar dhá chóras deisiúcháin mhóra chun freagairt do dhamáiste:
Deisiúchán athchóimeála homalógach (HR): Úsáideann sé BRCA1/2 mar chromatids croí agus deirfiúracha mar an teimpléad chun DSB a dheisiú go beacht.
Acomhal críochfoirt neamh-homalógach (NHEJ): Má nasctar foircinn briste go tapa trí phróitéiní mar Ku70/Ku80 agus DNA PKcs is féidir earráidí a thabhairt isteach go héasca.

Baintear amach cosc ​​díreach ar phróitéiní deisiúcháin AD a chur in iúl trí mheitformin a dhírialú léiriú eochairphróitéiní AD tríd an gcosán AMPK/mTOR
Cosc Rad51: I gcealla ailse pancreatic, laghdaíonn metformin leibhéal próitéin Rad51 60%, rud a fhágann laghdú 50% ar éifeachtúlacht deisiúcháin AD.
Díghrádú ubiquitination BRCA1/2: Gníomhaíonn Metformin E3 ligase MDM2, ag cur díghrádú proteasomal BRCA1/2 chun cinn agus ag lagú cumas deisiúcháin AD.

Instealladh metformincuireann sé isteach ar dheisiú NHEJ trí strus ocsaídiúcháin:
Cosc ar fhosfarylation de DNA PKcs: Mar thoradh ar charnadh ROS (speicis ocsaigine imoibríoch) dífhosfar serine 2609 i DNA PKcs (fo-aonad catalaíoch próitéin kinase atá ag brath ar DNA), rud a fhágann nach féidir leis fachtóirí deisiúcháin a earcú.
Díthiomsú Ku70/Ku80: Ocsaídíonn tiúchan arda ROS Cys58 agus Cys155 de Ku70, rud a chuireann isteach ar a gcumas ceangailteach d’fhoircinn DNA.
Turgnaimh ainmhithe: I múnla meall trasphlandúcháin luch nude, chuir an meascán de metformin agus radaiteiripe fad na bhfócas - H2AX (marcóir DSB) trí huaire agus laghdaigh sé léiriú próitéiní cosán comharthaíochta deisiúcháin (p-ATM, p-ATR) faoi 70%.

Instealladh metforminméaduithe leibhéil ROS trí dhá chonair de chosc ar choimpléasc mitochondrial I agus athchlárú meitibileach:
Cosc ar choimpléasc I: Fágann bac ar aistriú leictreon go sceitheadh ​​leictreon, a imoibríonn le O ₂ chun anions sárocsaíde (O ₂⁻⁻) a ghiniúint, a thiontaítear ansin go H ₂ O ₂ ag SOD (superoxide dismutase).
Ocsaídiú aigéad sailleach feabhsaithe: Téann aicéitil CoA a tháirgtear trí ocsaídiú - isteach sa timthriall TCA, ag cur táirgeadh NADH chun cinn agus ag déanamh níos measa ar chosc I casta.
Ídiú Glutathione (GSH): Coscann Metformin GCL (glutamate cysteine ​​ligase) agus GS (glutathione synthase), rud a fhágann laghdú 50% ar leibhéil GSH agus lagú cumas frithocsaídeach ceallach.

Déantar damáiste díreach DNA mar gheall ar imoibriú Fenton H ₂ O ₂ chun fréamhacha hiodrocsaile (· OH) a ghiniúint, a ionsaíonn go díreach cnámh droma agus bunanna fosfáit siúcra DNA, rud a fhágann damáiste SSB agus bonn ocsaídiúcháin. Is féidir le gach Gy de radaíocht thart ar 10 ⁵ · OH a ghiniúint, agus méadaíonn réamhchóireáil metformin an méid · OH faoi 2 uair.

Rialaíonn ROS radai-íogaireacht trí mhóilíní comharthaíochta íogair redox:
ASK1/JNK/c-Gníomhachtú cosán Meitheamh: ocsaídíonn ROS Cys250 de ASK1 (kinase 1 rialaithe le comhartha apoptotic), ag scaoileadh a féinchoisc, ag gníomhachtú JNK (c-Meitheamh N{-kinase críochfoirt) agus c-Junosis, ag cothú cill.

Cosc NF - κ B: ocsaídíonn ROS Cys179 de I κ B alfa (fachtóir núicléach kappa B próitéin coisctheach alfa), ag cur a dhíghrádú chun cinn agus ag scaoileadh NF - κ B isteach sa núicléas. Mar sin féin, cuireann metformin bac ar ghníomhaíocht IKK (I κ B kinase) trí AMPK, blocann sé trasghluaiseacht núicléach NF - κ B, agus laghdaíonn sé léiriú próitéiní frith-apoptotic mar Bcl-2 agus XIAP.
Turgnamh ainmhithe: I múnla meall trasphlandúcháin cille osteosarcoma U2OS, mhéadaigh metformin in éineacht le radaiteiripe leibhéil ROS sa meall trí huaire agus mhéadaigh ráta apoptosis cille 50%.