GLP-1 (7-37)Is hormón é atá secreted ag cealla glucagon a chuireann miondealú glycogen agus gluconeogenesis chun cinn. Is polypeptide é comhdhéanta de 30 aimínaigéad, le meáchan móilíneach de thart ar 3700 Daltons. Faoi choinníollacha fiseolaíocha, tá glúcagon daonna cosúil le peptide-1 i bhfoirm mhonaiméireach agus tá dhá sheicheamh aimínaigéad tábhachtach aige: an slabhra A- atá comhdhéanta den 1ú go dtí an 20ú aimínaigéid agus an B-slabhra atá comhdhéanta den 21ú go dtí an 30ú aimínaigéid. Éasca a thuaslagadh in uisce, is é a intuaslagthacht in uisce 2 mg / ml. Ina theannta sin, is féidir glucagon Daonna cosúil le peptide-1 a thuaslagadh freisin i maolán fosfáit le pH de 7.4. Tá cobhsaíocht mhaith ag maolán fosfáite agus féadann sé fanacht cobhsaí ar feadh roinnt laethanta ag teocht an tseomra. Mar sin féin, faoi choinníollacha aigéadacha, déantar glucagon Daonna cosúil le peptide-1 a dhíghrádú go héasca ag einsímí. Ina staid nádúrtha, is peptide líneach é. Ach faoi choinníollacha áirithe, is féidir struchtúir chiorclach a fhoirmiú trí bhannaí disulfide.
|
Caipíní Buidéil agus Corcaí Saincheaptha:
|
|
|
C.F |
C151H228N40O47 |
|
E.M |
3354 |
|
M.W |
3356 |
|
m/z |
3355 (100.0%), 3356 (81.1%), 3354 (61.2%), 3357 (36.4%), 3356 (14.8%), 3357 (12.0%), 3358 (10.6%), 3357 (9.7%), 3355 (9.0%), 3358 (7.8%), 3357 (7.2%), 3358 (6.8%), 3356 (5.9%), 3358 (5.4%), 3359 (3.5%), 3359 (3.3%), 3356 (2.6%), 3359 (2.2%), 3357 (2.1%), 3356 (1.8%), 3355 (1.6%), 3359 (1.6%), 3357 (1.5%), 3358 (1.4%), 3359 (1.2%), 3355 (1.1%), 3360 (1.1%), 3357 (1.1%), 3358 (1.1%), 3360 (1.0%), 3359 (1.0%) |
|
E.A |
C, 54.05; H, 6.85; N, 16.70; O, 22.41 |
GLP-1 (7-37)Is slabhra craiceann é comhdhéanta de 31 aimínaigéid, hidrealaithe ó ghlúcagon pancreatach arna scaoileadh ag L-chealla sa chonair gastrointestinal. Spreagtar é ag spreagadh fisiciúil bia ar an stéig agus an secretion neurotransmitters / nerves plandaí le linn beathú. Tá an fheidhm aige secretion insulin a chur chun cinn, cosc a chur ar secretion glucagon pancreatach, agus beathú a rialáil.
Tá príomhról ag glúcagon-cosúil le Peiptíd-1 (GLP-1), hormón inghineach stéigeach, maidir le meáchan coirp a rialáil trí mheicníocht il-spriocdhírithe. Feidhmíonn sé go príomha ar an hypothalamus chun comharthaí appetite a mhodhnú agus cuireann sé cosc ar fheidhmeanna gastrointestinal cosúil le fholmhú gastrach agus secretion aigéad gastrach, a laghdaíonn iontógáil bia go sineirgistíoch agus a bhaint amach meáchain caillteanas. Seo thíos forbhreathnú ar a chroí-mheicníochtaí rialála.
Rialachán Hypothalamic: Satiety agus Ocras a Chothromú
Is é an hypothalamus an mol lárnach le haghaidh hoiméastáis fuinnimh. Trasnaíonn GLP-1 bhacainn na hinchinne agus díríonn sé ar phríomhnúicléis hipitealaíoch, ag rialú dhá dhaonra néaróin fhreasúracha. Gníomhachtaíonn sé néaróin POMC chun -MSH a secrete, a tharchuireann comharthaí satiety láidre; ag an am céanna, cuireann sé bac ar néaróin NPY/AgRP, ag laghdú comharthaí a chuireann ocras chun cinn. Déanann an dé-rialachán seo an córas goile a athchothromú, ag laghdú an spreagadh chun ithe.
Rialachán Gastrointestinal: Feidhmeanna Gaistreacha a Chosc
GLP-1 moilleann folmhú gastrach go suntasach trí mhatán mín an ghastrach a rialáil, ag coinneáil bia sa bholg níos faide chun mothú leanúnach iomláine a choinneáil. Treisíonn sé seo satiety agus laghdaíonn sé sneaiceanna idir béilí. Laghdaíonn sé freisin secretion aigéad gastrach trí chosc a chur ar scaoileadh gastrin agus gníomhaíocht cille parietal, ag moilliú measartha ionsú cothaitheach agus ag laghdú iontógáil iomlán fuinnimh.
éifeacht sineirgisteacha do meáchain caillteanas
Braitheann éifeacht laghdaithe meáchain GLP{-ar an tsineirgíocht a bhaineann le rialáil goile hipitealaíoch agus cosc gastraistéigeach. Laghdaíonn na meicníochtaí seo le chéile iontógáil bia agus ionsú fuinnimh. Deimhníonn trialacha cliniciúla go n-éiríonn le húsáid fhadtéarmach analógacha GLP-1 meáchain caillteanas suntasach agus inbhuanaithe (5-10% den mheáchan bunlíne) i ndaoine murtallach, le feabhsuithe comhthráthacha ar tháscairí meitibileach cosúil le glúcóis fola, ag cur béime ar a luach cliniciúil i mbainistíocht otracht.
Tionchar glúcagon Daonna cosúil le peptide-1 ar bhrú fola: cosán spleách Craiceann Urinary Atrial (ANP).
Gníomhaíonn GLP-1 ar anGLP-1 (7-37)receptor ar chealla miócairdiacha atrial, ag méadú leibhéil CAMP agus ag cur trasghluaiseacht membrane Epac2 chun cinn, rud a dhéanann idirghabháil ar scaoileadh ANP. Idirghabháil ANP scíthe cille muscle réidh agus vasodilation trí CGMP, cuireann sé eisfhearadh duánach sóidiam sa fual chun cinn, agus ar deireadh thiar mar thoradh ar laghdú ar bhrú fola. Tionchar glúcagon Daonna cosúil le peptide-1 ar lipidí fola:
Ag gníomhú ar an ae
ocsaídiú ae B a mhéadú, foirmiú saille agus iontógáil aigéad sailleach a laghdú, rud a fhágann go laghdaítear steatosis ae, méadú ar ghníomhaíocht macrophage, méadú ar imréiteach colaistéaróil, agus ar deireadh thiar ag laghdú foirmiú VLDL.
Ag gníomhú ar chealla intestinal
Ionsú lipid agus sintéis chylomicron ag leibhéal na cille intestinal a rialáil trí ghéinte a bhaineann le colaistéaról agus glacadh agus iompar aigéid shailligh a rialáil.
Éifeachtaí indíreacha
Spreagann glucagon daonna cosúil le peptide-1 secretion insulin sa briseán, ar féidir leis bac a chur ar lipolysis adipocyte, rud a fhágann go laghdaítear leibhéil aigéid shailligh saor in aisce agus laghdú ar tháirgeadh chylomicron intestinal. Cuireann glúcagon daonna cosúil le peptide-1 bac ar fholmhú gastrach agus laghdaíonn sé ionsú gliocról intestinal, rud a laghdaíonn táirgeadh chylomicron.
Coscann glucagon daonna cosúil le peptide-1 ionsú gliocról trí ghníomhú ar chomharthaí néarchóras báúil intestinal, cuireann sé isteach ar léiriú na ngéinte a bhaineann le giniúint saille agus stóráil gliocról, agus laghdaítear foirmiú chylomicrons.Tá éifeacht dhearfach ag glucagon daonna cosúil le peptide-1 ar fheidhm cardashoithíoch: trí na duáin, laghdaítear méid sóidiam agus méadú ar eisfhearadh agus méadú ar fheidhm chardashoithíoch. i muca.
Déanann einsím DPP (dikinase) IV (dikinase) DPP a dhíghrádú go tapa sa chorp, le leath-thimthriall de thart ar 2 nóiméad, a éilíonn insileadh leanúnach ar feadh 24 uair an chloig chun freastal ar riachtanais chóireála chliniciúil.
Chun an míbhuntáiste seo a shárú, rinneadh dhá mhodhnú ar an GLP-1 analóg (Liraglutide) bunaithe ar struchtúr inghineach GLP{7}}1: chuir ceann amháin taobhshlabhra 16 charbóin d'aigéad pailmíteach isteach ag suíomh 26, agus cuireadh an ceann eile in ionad arginín le lísín ag suíomh 34. Is é an t-athrú struchtúrach seo is cúis le hionsú mall ar fhíochán fo-ghearrtha, rud a fhágann go bhfuil sé níos lú díghlactha d'fhíochán fo-ghearrtha. einsímí. Leathnaítear an leathré go 13 uair an chloig, agus is féidir leis an éifeacht hypoglycemic a mhaireann ar feadh 24 uair an chloig, Idir an dá linn, mar gheall ar an homology 97% idir Liraglutide agus GLP-1 daonna, is annamh a tháirgeann sé antasubstaintí agus baineadh úsáid as go forleathan i gcleachtas cliniciúil.
Meicníocht naGLP-1 (7-37)Tá baint ag hypoglycemia atá ag brath ar thiúchan glúcóis fola le spleáchas próitéin kinase A (PKA) ar thiúchan glúcóis trí bhealaí ian a dhúnadh.
Ceanglaíonn glucagon daonna cosúil le peptide-1 leis an receptor GLP-1 in éineacht le próitéin G ar an membrane cille B, ag gníomhachtú cyclase adenosine (AC) trí phróitéin G a spreagadh. Tar éis gníomhachtaithe, is féidir le cyclase adenylate (AC) ATP a chatalú chun monophosphate adenosine timthriallach (CAMP) a ghiniúint. Is é CAMP an dara teachtaire a spreagann scaoileadh insulin ó chealla B ag GLP-1, agus nuair a mhéadaíonn tiúchan AMP, gníomhaíonn sé próitéin kinase A (PKA).
Braitheann dúnadh cainéil ian photaisiam ag PKA ar thiúchan glúcóis, agus ní féidir bealaí ian potaisiam a dhúnadh ach amháin nuair a shroicheann leibhéil ATP/ADP leibhéal áirithe, rud a chabhraíonn leis an gcosán tionscnaimh a spreagadh. Tar éis an conair gníomhachtaithe a chur ar bun, cuireann dípolarú na cille-scannán an conair aimpliúcháin i bhfeidhm. Is féidir le GLP-1 gníomhú a thuilleadh ar an gcosán aimpliúcháin, díghníomhú bealaí ian cailciam a mhoilliú, buaic-am na tiúchan ian cailciam a shíneadh, tiúchan na n-ian cailciam a mhéadú, inslin a chur chun cinn ina bhfuil eisicíotóis vesicle, agus cuidiú le siúcra fola a ísliú. Nuair a laghdaíonn tiúchan glúcóis, laghdaítear an cóimheas idir ATP agus ADP, rud a fhágann nach leor é chun bealaí potaisiam a dhúnadh. Cuireann an cóimheas íseal ATP go ADP cosc ar PKA freisin ó ghníomhú go héifeachtach ar chainéil photaisiam. Ní féidir cosán tionscnaimh na gcainéal potaisiam a spreagadh, mar sin ní féidir inslin a scaoileadh. Mar sin, tá cumas GLP-1 athruithe i dtiúchan glúcóis a bhrath mar fhíor-tiúchan glúcóis ag brath ar secretion insulin a chur chun cinn.
GLP-1(7-37)is hormón incritin stéigeach 31-aimín{-aigéad é (ar a dtugtar go hoifigiúil peptide-1 cosúil le glúcagán daonna). Clúdaíonn a chuid airíonna ceimiceacha gnéithe éagsúla cosúil le struchtúr móilíneach, staid fhisiceach, tuaslagthacht, cobhsaíocht, agus imoibríocht. Díreoidh an anailís seo a leanas ar na croí-shaintréithe ceimiceacha.
Struchtúr agus Comhdhéanamh Móilíneach
Seicheamh Aimínaigéad
Is é seicheamh aimínaigéad GLP-1(7-37):
HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG (giorrúchán aonlitir-) Nó
A -Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Seir-Asp-Val{-Seir{10}}Seir-Tyr{{12}3Leu{1}Tyr{{12}31}LeuG{1}Tyr{12}31}LeuG{1} 5}Gln-Ala-Ala-Lys-Glu{-Phe-Ile- Ala-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly (giorrúchán trí-litir).
Nasctar an seicheamh seo trí naisc aimíde, a fhoirmíonn slabhra líneach polaipíde, ina bhfuil aimínaigéid iolracha polar (cosúil le Ser, Thr) agus neamh{0}}polar (cosúil le Leu, Val), rud a thugann tréithe amfapatacha dó.
Foirmle mhóilíneach agus meáchan móilíneach
Foirmle mhóilíneach: C₁₅₁H₂₂₈N₄₀O₄₇
Meáchan móilíneach: 3355.72 Da (is é mais chruinn 3355.666 Da, d'fhéadfadh foinsí éagsúla a bheith beagán difriúil mar gheall ar mhodhanna ríofa).
Tá a meáchan móilíneach measartha agus baineann sé le comhdhúile peptide tipiciúil.
luach pH agus dáileadh muirir
Tá aimínaigéid iolracha (amhail Glu, Asp) agus aimínaigéid bhunúsacha (amhail Arg, Lys) ag GLP-1(7-37). Táthar ag súil go mbeidh an pointe isoelectric (pI) gar do neodrach (ní mór an luach sonrach a chinneadh go turgnamhach). Faoi pH fiseolaíocha (7.4), iompraíonn an móilín lucht diúltach agus féadfaidh sé ceangal a dhéanamh leis an gcillscannán nó leis an ngabhdóir trí idirghníomhaíochtaí leictreastatacha.
Staid fhisiceach agus cuma
Dealramh
De ghnáth is púdar soladach bán go bán é GLP{2}}1(7{5}}37) a bhfuil íonacht níos mó ná nó cothrom le 95% (braite ag HPLC). Tá an táirge ard-íonachta i bhfoirm púdar aonfhoirmeach agus níl aon eisíontais nó cnapáin infheicthe ann.
Innéacs Dlúis agus Athraonta
Dlús: Is é an luach tuartha ná 1.48 ± 0.1 g/cm³ (d'fhéadfadh luaineachtaí beaga tarlú mar gheall ar dhifríochtaí i bhfoirmeacha criostail ó fhoinsí éagsúla).
Innéacs Athraonta: Is é an luach tuartha ná 1.660 (arna ríomh bunaithe ar insamhladh struchtúir mhóilíneach).
Léiríonn na paraiméadair seo an méid pacála dlúth ina staid sholadach agus a airíonna optúla.
Tuaslagthacht agus Roghnú Tuaslagóirí
Tuaslagthacht Uisce
Tá tuaslagthacht GLP-1(7-37) in uisce íseal (< 0.1 mg/mL), but it can be significantly improved by adjusting the pH:
Coinníollacha aigéadacha (pH ≈ 1): Tuaslagthacht Níos mó ná nó cothrom le 50 mg/mL (14.90 mM) i 0.1 M HCl. Is féidir le cóireáil le cúnamh ultrafhuaime intuaslagthacht a fheabhsú tuilleadh.
Coinníollacha neodracha: Laghdaíonn tuaslagthacht go suntasach. Níor cheart uisce íon a úsáid le hullmhú go díreach.
Tuaslagthacht i dtuaslagóirí Orgánacha
Tuaslagán d'aigéad aicéiteach/uisce 80%: Tuaslagthacht Níos mó ná nó cothrom le 10 mg/mL (2.98 mM), oiriúnach do thurgnaimh a éilíonn cúnamh tuaslagóir orgánach.
DMSO: Tuaslagthacht < 1 mg/mL (beagnach dothuaslagtha nó beagán intuaslagtha). Bain úsáid as go cúramach chun cur isteach ar ghníomhaíocht an pholaipeiptíde a sheachaint.
Straitéisí Optamaithe Intuaslagthachta
Coigeartú pH: Is féidir le coinníollacha aigéadacha (cosúil le HCl) bannaí hidrigine idirmhóilíneacha a bhriseadh, ag méadú intuaslagthacht.
Ultrafhuaim-Tuaslagadh Cuidithe: Laghdaíonn sé comhiomlánú trí chur isteach fisiciúil, feabhsaítear éifeachtúlacht tuaslagtha.
Díscaoileadh Stepwise: Tuaslaig i méid beag de thuaslagán aigéadach ar dtús, ansin caolaigh go dtí an tiúchan sprice.
Cobhsaíocht agus Coinníollacha Stórála
Cobhsaíocht theirmeach
GLP-1(7-37) is temperature-sensitive. High temperatures (>25 céim ) mar thoradh ar dhíghrádú nó comhiomlánú. Is é an teocht stórála molta -20 céim , agus ba cheart reo agus leá arís agus arís eile a sheachaint.
Cobhsaíocht éadrom
Ní mór é a stóráil sa dorchadas (cosúil le buidéal donn nó timfhilleadh scragall alúmanaim a úsáid). D'fhéadfadh sé go spreagfadh nochtadh don solas imoibrithe ocsaídiúcháin grianghraf, rud a dhéanfadh dochar don struchtúr móilíneach.
Cobhsaíocht cheimiceach
Tionchar pH: Tá sé seans maith go hidrealú faoi pH mhór (cosúil le aigéid láidre nó bunanna láidre), ag cailleadh a ghníomhaíocht bhitheolaíoch.
Íogaireacht ocsaídiúcháin: Tá aimínaigéid iolracha ocsaídithe ann (mar Met, Trp), agus ní mór é a oibriú faoi chosaint gáis táimhe (cosúil le nítrigin).
Gníomhaíocht Imoibrithe agus Comhghaol Feidhme Bitheolaíochta
Gníomhaíocht ceangailteach an ghlacadóra
Feidhmíonn GLP-1(7-37) a éifeacht tríd an ngabhdóir GLP-1 (GLP-1R) a ghníomhachtú. Tá na réigiúin N-teirminéal (His⁷-Glu²¹) agus C-críochfort (Lys²⁸-Gly³⁷) ríthábhachtach do cheangal gabhdóirí. Is féidir le modhnuithe ceimiceacha (cosúil le nasc slabhra aigéad sailleach) a leathré a fhadú, ach caithfidh na príomhshuímh fanacht gníomhach.
Íogaireacht hidrealú einsím
Déantar é a dhíghrádú go héasca le peptidase dipeptidyl-4 (DPP-4), rud a fhágann díghníomhú. Níl leathré ag an GLP-1(7-37) nádúrtha ach 1-2 nóiméad agus tá gá le modhnú struchtúrach (cosúil le slabhra taobh aigéad sailleach liraglutide) chun cobhsaíocht a mhéadú.
Fíorú bithghníomhaíochta
Déantar a chumas chun secretion insulin a fheabhsú a fhíorú trí thurgnaimh cille (cosúil le cealla INS-1) nó samhlacha ainmhithe (cosúil leis an turgnamh clamp hyperglycemic), ag deimhniú an comhghaol díreach idir airíonna ceimiceacha agus feidhmeanna bitheolaíocha.
CCanna
Cé nach féidir leo GLP-1 a ghlacadh?
+
-
D'fhéadfadh go mbeadh breithnithe breise ag teastáil ó othair a bhfuil coinníollacha cosúil le dúlagar nó neamhoird itheacháin orthu sula dtosaíonn siad ar theiripe GLP-1. I gcásanna áirithe, is féidir leis na cógais seo fadhbanna meabhairshláinte a dhéanamh níos measa, agus mar sin tá sé tábhachtach aghaidh a thabhairt ar na coinníollacha seo in éineacht le haon chóireáil meáchain caillteanas.
Cad a dhéanann Ozempic le d'aghaidh?
+
-
Is féidir leis an meáchain caillteanas tapa a bhaintear amach le hOzempic toirt an aghaidhe a laghdú, rud a fhágann go n-éireoidh craiceann scaoilte, línte agus roic, nó cuma cuasaithe níos suntasaí. Tá roinnt fachtóirí a mheas ar do thuras meáchain caillteanas chun cabhrú le cosc aghaidh Ozempic. Is féidir le díhiodráitiú na héifeachtaí diúltacha a dhianú.
Cad é an bealach is saoire chun GLP-1 a fháil?
+
-
Le hÁrachas: Má chlúdaíonn do phlean GLP-1anna, is é do chóipeáil an rogha is saoire. FDA-Ceadaithe (Praghas Airgid): Is é liraglutide cineálach an t-oibrí glp 1 is saoire faoi láthair atá ceadaithe go hiomlán ag FDA agus ar fáil d’othair a íocann airgead tirim.
Clibeanna Te: glp-1 (7-37) cas 106612-94-6, soláthraithe, monaróirí, monarcha, mórdhíola, ceannach, praghas, mórchóir, ar díol