Cilengitide CAS 188968-51-6

Cilengitide, uimhir CAS 188968-51-6, foirmle mhóilíneach C27H40N8O7, meánmheáchan móilíneach 588.66. Is púdar bán go beige é le tuaslagthacht maith uisce, ar féidir leis suas le 10mg/ml a thuaslagadh. Ina theannta sin, tá a intuaslagthacht i DMSO ard freisin, ag baint amach níos mó ná nó cothrom le 29.43mg/ml. Léiríonn na torthaí seo go bhfuil tuaslagthacht maith ag silengeptide, atá tairbheach dá chur i bhfeidhm i bhfoirmíochtaí cógaisíochta. Is é an luach dlúis tuartha ná 1.41 ± 0.1g/cm ³, Is é an pointe isleictreach (PI) ná 6.34, agus is é -0.02 an glanmhuirear ag pH=7.0. Is é 4.01 ± 0.10 an chomhéifeacht aigéadachta tuartha (pKa). Is paraiméadar tábhachtach é an chomhéifeacht aigéadachta a chuireann síos ar aigéadacht agus ar alcaileacht substainte, rud a léiríonn a cumas iain hidrigine a dhícheangal i dtuaslagán. Léiríonn an luach pKa go bhfuil sé sách cobhsaí faoi choinníollacha neodracha nó alcaileach, cé go bhféadfadh sé a bheith seans maith go díthiomsú nó díghrádú faoi choinníollacha aigéadacha. Mar shampla, is pentapeptide timthriallach é le struchtúr spásúil agus comhfhoirmithe ar leith. Tá tionchar suntasach ag an struchtúr spásúil agus an comhfhoirmiú seo ar ghníomhaíocht cheangailteach agus bhitheolaíoch silengeptide go integrins. Baineann sé le coscairí integrin. Is receptor dromchla cille é Integrin a ghlacann páirt i bpróisis éagsúla dírialú cille meall, lena n-áirítear fás meall, maireachtáil, agus insíothlú, chomh maith le angiogenesis meall. Cuireann silungglutide éifeachtaí frith-meall i bhfeidhm trí bhac a chur ar cheangal integrin leis an maitrís eischeallach, ag cur bac ar phróisis chomharthaíochta idirghabhála integrin.

Cilengitideis druga neurotransmitter agus peptíde tábhachtach é a bhfuil éifeachtaí cógaseolaíochta fairsinge agus ionchais iarratais aige. Mar choscóir integrin, rialaíonn silengeptide go príomha próisis chomharthaíochta cheallacha trí cheangal a dhéanamh ar ghabhdóirí integrin, rud a chuireann éifeachtaí cógaseolaíochta éagsúla i bhfeidhm.

1. Éifeacht coisctheach Integrin

Mar antagonist integrin potent, is féidir leis díriú go sonrach ar integrins ar dhromchla cealla meall próitéiní V 3 agus V 5. Is gabhdóir dromchla cille é Integrin a ghlacann páirt i bpróisis éagsúla dírialú cille meall, lena n-áirítear fás meall, maireachtáil, insíothlú, agus angiogenesis meall. Blocann silungglutide an t-idirghníomhú idir integrin agus maitrís eischeallach trí cheangal a dhéanamh ar ghabhdóirí integrin, rud a chuireann cosc ​​ar phróisis chomharthaíochta idirghabhála integrin. Is féidir leis an éifeacht coisctheach seo bac a chur ar iomadú, imirce agus ionradh cealla siadaí, aslú apoptóis cille inotelial, agus mar sin cuireann sé éifeachtaí frith-meall.

2. Éifeacht antitumor

Tá an éifeacht fhrithmhéime ar cheann dá phríomh-éifeachtaí cógaseolaíochta. I samhlacha ainmhithe agus trialacha cliniciúla, léirigh sé acmhainneacht theiripeach le haghaidh siadaí éagsúla, lena n-áirítear glioblastoma, melanoma, ailse scamhóg, etc. Trí chosc a chur ar chomharthaíocht idirghabhála integrin, cuirtear bac ar fhás agus ar bhealaí marthanais cealla siadaí, rud a chuireann bac ar fhás agus ar scaipeadh siadaí. Ina theannta sin, féadann sé na buntáistí teiripeacha a bhaineann le drugaí citotocsaineacha a mhéadú agus an éifeacht marú ar chealla meall a fheabhsú.

3. An tionchar ar angiogenesis

Tá ról tábhachtach ag integrins sa phróiseas angiogenesis. Trí chosc a chur ar integrin V 3 agus V Is féidir le gníomhaíocht 5 bac a chur ar iomadú agus imirce cealla endothelial, rud a chuireann cosc ​​ar angaigéineas meall. Is féidir leis an éifeacht coisctheach seo bac a chur ar sholáthar fola cealla siadaí, ag cur bac breise ar fhás agus ar leathadh siadaí.

4. Éifeacht imdhíonachta

Tá éifeacht inmunomodulatory aige freisin. Trí cheangal a dhéanamh ar ghabhdóirí integrin, féadfaidh sé cur isteach ar ghníomhachtú agus ar fheidhm na gceall imdhíonachta, rud a rialaíonn freagairt imdhíonachta an chomhlachta. Is féidir leis an éifeacht rialála imdhíonachta seo imdhíonacht frith-meall an chomhlachta a fheabhsú agus éifeachtacht cóireála a fheabhsú.

5. Éifeachtaí cógaseolaíochta eile

Chomh maith leis na héifeachtaí thuasluaite, tá roinnt éifeachtaí cógaseolaíochta eile aige freisin. Mar shampla, is féidir leis cur isteach ar phróisis greamaitheachta cille, imirce agus ionradh, rud a chuireann bac ar mheitastasis agus ar leathadh cealla meall. Ina theannta sin, is féidir leis difear a dhéanamh freisin ar mheitibileacht agus apoptosis na gceall, rud a chuireann éifeachtaí teiripeacha éagsúla i bhfeidhm.

Ar an iomlán, léirítear a chuid airíonna cógaseolaíochta go príomha ina éifeacht coisctheach integrin, éifeacht frith-meall, tionchar ar angiogenesis, éifeacht inmunomodulatory, agus éifeachtaí cógaseolaíochta eile. Déanann na héifeachtaí seo sildenafil druga le hionchais iarratais leathan. Mar sin féin, tá gá le tuilleadh taighde agus taiscéalaíochta ar a mheicníochtaí cógaseolaíochta chun tuiscint níos doimhne a fháil ar a éifeachtaí teiripeacha agus a sábháilteacht i galair éagsúla.

Cilengitideis pentapeptide timthriallach é a bhfuil struchtúr spásúil sonrach agus gníomhaíocht bhitheolaíoch aige. Is gnách go mbíonn ilchéimeanna i gceist le sintéis saotharlainne sildenafil, lena n-áirítear sintéis slabhra peptide, cyclization, agus íonú.

1.Synthesis na slabhraí peptide

• Céim 1: Cosain gníomhachtú aimínaigéid

Ar an gcéad dul síos, is gá grúpaí cosanta cuí a roghnú chun na aimínaigéid riachtanacha a chosaint, chun frithghníomhartha neamhriachtanacha a chosc le linn sintéise slabhra peptide. Ina dhiaidh sin, imoibrítear na aimínaigéid chosanta le himoibrithe gníomhachtaithe (cosúil le N-eistear hidroxysuccinimide) chun idirmheánacha gníomhachtaithe aimínaigéad comhfhreagracha a ghiniúint.

Sampla den chothromóid cheimiceach:

R{0}}AA-OH+NHS → R-AA-O-NSU

Ina measc, is ionann R agus taobhshlabhra na n-aimínaigéad, seasann AA aimínaigéid, agus is é N-hiodrocsaicinimide an NHS.

• Céim 2: Foirmiú bannaí peptide

Imoibrigh an t-idirmheánach aimínaigéad gníomhachtaithe leis an gcéad aimínaigéad eile (nó a fhoirm ghníomhachtaithe) chun nasc peiptíde a dhéanamh. De ghnáth déantar an chéim seo i láthair tuaslagóirí cuí agus catalaíoch (cosúil le bunanna).

Sampla den chothromóid cheimiceach:

R₁-AA₁-O-NSU+R₂-AA₂-OH → R₁-AA₁-CO-NH-R₂-AA₂-OH

Ina measc, is ionann R ₁ agus R ₂ do na slabhraí taobh de dhá aimínaigéad cóngarach, agus seasann AA ₁ agus AA ₂ dhá aimínaigéad cóngarach.

• Céim 3: Déan an slabhra peptide a leathnú de réir a chéile

Déan céim 2 arís agus déan na aimínaigéid riachtanacha a nascadh leis an slabhra peptide de réir a chéile go dtí go ndéantar slabhra iomlán peptide líneach a shintéisiú. Caithfidh gach céim imoibriú iomlán a chinntiú agus aimínaigéid neamh-imoibrithe agus fotháirgí a bhaint.

2.Cyclization na slabhraí peptide

• Céim 4: Roghnaigh an modh cyclization cuí

Is pentapeptide timthriallach é silunglutide, mar sin ní mór dó lúb a dhéanamh ag an dá cheann den slabhra peptide. I measc na modhanna cyclization coitianta tá acylation intramolecular, modh thioester, etc. Braitheann an rogha modh ar ord sonrach an slabhra peptide agus struchtúr an fáinne atá ag teastáil.

• Céim 5: Imoibriú Cyclization

Cuir an slabhra peptide líneach faoi choinníollacha cuí (cosúil le teocht, pH, tuaslagóir, etc.) chun imoibriú cyclization a dhéanamh. De ghnáth tógann an chéim seo níos faide le cur i gcrích chun timthriallú iomlán a chinntiú.

Sampla de chothromóid cheimiceach (ag baint úsáide as acylation ionmhóilíneach mar shampla):

R₁-AA₁-CO-NH-R₂-AA₂-CO-NH-NH-R₃-AA₃-CO-NH-R₄-R₄-AA₄-CO-NH-R₅-AA₅-OH →

R₁-AA₁-CO-NH-R₂-AA₂-CO-NH-R₃-AA₃-CO-NH-R₄-R₄-AA₄-CO-NH-R₅-AA₅-CO-NH-R₁

3.Purification agus a aithint

• Céim 6: íonú

Baintear na hamhábhair neamh-imoibrithe, trí-táirgí agus neamhíonachtaí eile trí mhodhanna íonúcháin cuí (cosúil le crómatagrafaíocht leacht ardfheidhmíochta, scagachán glóthacha, etc.) chun silengitide a fháil le íonacht ard.

• Céim 7: Aitheantas

Bain úsáid as modhanna iomadúla (cosúil le mais-speictriméadracht, athshondas maighnéadach núicléach, etc.) chun an táirge íonaithe a aithint agus a chinntiú go gcomhlíonann a struchtúr agus a íonacht na ceanglais.

Cilengitide(EMD 121974) Is inhibitor integrin pentapeptide timthriallach forbartha ag Merck KGaA sa Ghearmáin, a úsáidtear go príomha chun cosc ​​a chur ar angiogenesis siadaí agus cóireáil ailse. Eascraíonn a fhionnachtain ó-taighde domhain ar integrin an mhóilín greamaitheachta cille, go háirithe ról na n-inteán v 3 agus v 5 i bhfás siadaí agus metastasis. Is aicme thábhachtach de ghabhdóirí dromchla cille iad integrins a dhéanann idirghabháil idir cealla agus maitrís eischeallach (ECM), a dhéanann difear d'imirce cille, iomadú agus maireachtáil. I 1986, rinne eolaithe ar nós Richard Hynes agus Erkki Ruoslahti cur síos córasach ar an teaghlach integrin den chéad uair agus fuair siad amach go bhfuil ról ríthábhachtach acu in ionradh siadaí agus metastasis. Sna 1990í, fuair taighde go raibh integrins v 3 agus v 5 in iúl go mór i gcealla endothelial soithíoch agus go raibh ról lárnach acu in angiogenesis meall. Cuireann an teoiric "teiripe frith-antaigineach" atá molta ag Judah Folkman chun cinn tuilleadh forbairt na ndrugaí atá dírithe ar integrins, toisc go bhféadfadh cosc ​​a chur ar na gabhdóirí seo bac a chur ar sholáthar fola siadaí, rud a chuireann bac ar a bhfás. Ceanglaíonn integrins le próitéiní ECM mar fibronectin agus fibronectin tríd an seicheamh arginine glycine aspartate (RGD) a aithint. Mar sin, thosaigh eolaithe ag dearadh coscairí móilíní beaga nó peptíde ina bhfuil seichimh RGD chun bac a chur ar fheidhm integrin go hiomaíoch. I 1994, chomhoibrigh eolaithe ó Institiúid Max Planck sa Ghearmáin le Merck chun sraith coscairí integrin ard-chleamhnas a fhorbairt bunaithe ar pheptídí timthriallacha RGD. Trí leas iomlán a bhaint struchtúrach, fuair siad amach gur féidir le comhfhoirmiú ciorclach cobhsaíocht agus cumas ceangailteach na peptides a fheabhsú. I measc na móilíní iarrthóra iomadúla, seasann Cilengitide (ar a dtugtar EMD 121974 ar dtús) amach mar gheall ar a roghnaíocht ard i dtreo integrins v 3 agus v 5 agus airíonna cógaschinéiteacha den scoth. Is é a struchtúr ceimiceach ná pentapeptide timthriallach (c (RGDef (N- Me) V)), a fheabhsaíonn cobhsaíocht meitibileach trí mhodhnú meitile.

Clibeanna Te: cilengitide cas 188968-51-6, soláthraithe, monaróirí, monarcha, mórdhíola, ceannach, praghas, mórchóir, ar díol