Sorafenib Tosylate CAS 475207-59-1

Sorafenib tosylate, foirmle mhóilíneach C28H24ClF3N4O6S, CAS 475207-59-1, Dealraíonn sé de ghnáth mar phúdar criostalach bán nó beagnach bán. Intuaslagtha in uisce, beagán intuaslagtha i meatánól agus Clóraform. I dtuaslagóirí sonracha, mar shampla DMSO, féadann sé suas le 200 mg/ml a bhaint amach, agus in eatánól, féadann sé suas le 3 mg/ml a bhaint amach. Is drg oideas é a bhfuil il-éifeachtaí frith-meall aige. Mar inhibitor kinase iolrach, féadfaidh sé idirghníomhú le drugaí eile. Mar shampla, d'fhéadfadh sé cur isteach ar mheitibileacht drg eile trí chosc a chur ar an gcóras einsím CYP. Feidhmíonn sé éifeachtaí frith-meall trí ghníomhaíocht kinases éagsúla a bhaineann le fás siadaí agus angiogenesis a chosc, cosáin comharthaíochta siadaí a rialáil, apoptosis cille meall a aslú, agus tionchar a imirt ar mhicrea-thimpeallacht an siadaí trí mheicníochtaí éagsúla.

Sorafenib tosylate, inhibitor il kinase ó bhéal, a úsáidtear go príomha chun carcinoma cille duánach chun cinn, carcinoma hepatocellular, agus ailse thyroid difreáilte teasfhulangach iaidín radaighníomhach agus siadaí urchóideacha eile a chóireáil. Déanann a mheicníocht uathúil gníomhaíochta é ar cheann de na drugaí tábhachtacha i réimse na cóireála meall.

Luíonn a chroí-mheicníocht gníomhaíochta a chumas bac a chur ar ghníomhaíocht kinases éagsúla a bhaineann le fás siadaí agus angiogenesis. Tá ról ríthábhachtach ag na kinases seo in iomadú, maireachtáil, imirce agus ionradh cealla meall.

(1) Cosc ar iomadú cille meall kinases:

 

Is féidir le Sorafenib bac a chur ar bhaill de theaghlach RAF kinase, lena n-áirítear CRAF agus BRAF, a bhfuil ról lárnach acu i gcosán comharthaíochta MAPK agus a bhfuil baint acu le iomadú agus difreáil cille siadaí a rialáil.
Ina theannta sin, is féidir le sorafenib bac a chur ar ghníomhaíocht kinases mar FLT3, PDGFR - , agus c-KIT, a chuirtear in iúl go neamhghnách i siadaí haemaiteolaíochta agus soladacha éagsúla agus a bhaineann go dlúth le fás agus maireachtáil cealla meall.

(2) Cosc ar kinases a bhaineann le angiogenesis:

 

Is féidir le Sorafenib bac a chur ar fhoirmiú neovascularization siadaí trí ghníomhaíocht kinases receptor fachtóir fáis endothelial soithíoch mar VEGFR-2 agus VEGFR-3 a chosc. Is próiseas tábhachtach é angiogenesis maidir le fás siadaí agus metastasis, dá bhrí sin tá tábhacht mhór ag meicníocht gníomhaíochta sorafenib chun fás agus scaipeadh siadaí a chosc.

Tá angiogenesis meall ar cheann de na príomhfhachtóirí i bhfás siadaí agus metastasis. Trí ghníomhaíocht kinases a bhaineann le angiogenesis mar VEGFR a chosc, is féidir bac a chur ar fhoirmiú neovascularization siadaí, rud a chuireann bac ar fhás agus scaipeadh siadaí.

 

(1) An cosán soithíoch a bhlocáil:
Is féidir le Sorafenib bac a chur ar ghníomhaíocht kinases mar VEGFR-2 agus VEGFR-3, a imríonn róil ríthábhachtacha in iomadú, imirce agus ionradh cealla endothelial soithíoch. Trí ghníomhaíocht na kinases seo a chosc, is féidir le sorafenib bealach angiogenesis meall a bhacadh, rud a fhágann go gcaillfidh fíochán meall an soláthar fola agus go laghdaítear de réir a chéile.
(2) Cosc ar fhachtóirí angóigineacha:
Chomh maith le cosc ​​​​a chur go díreach ar ghníomhaíocht VEGFR kinase, is féidir le sorafenib bac a chur ar fhachtóirí eile a bhaineann le angiogenesis, mar shampla PDGF, TGF - , etc. Tá ról rialála tábhachtach ag na fachtóirí seo sa phróiseas angiogenesis, agus is féidir le sorafenib bac a chur ar angiogenesis meall trí ghníomhaíocht na bhfachtóirí seo a chosc.

Ní hamháin gur féidir leis bac a chur ar iomadú agus angaigéineas cealla siadaí, ach is féidir leis éifeachtaí frith-meall a chur i bhfeidhm trí bhealaí comharthaíochta siadaí a rialáil.

(1) Cur isteach ar chonair chomharthaíochta MAPK:
Is féidir le Sorafenib bac a chur ar ghníomhaíocht RAF kinase agus MEK kinase, rud a chuireann bac ar chonair chomharthaíochta MAPK. Tá ról ríthábhachtach ag an gcosán seo in iomadú, maireachtáil agus idirdhealú na gcealla meall, mar sin is féidir le sorafenib bac a chur ar fhás agus ar mharthanas cealla meall trí chur isteach ar an gcosán seo.

(2) Bíonn tionchar aige ar bhealaí comharthaíochta eile:
Chomh maith leis an cosán comharthaíochta MAPK, is féidir le sorafenib difear a dhéanamh freisin ar bhealaí comharthaíochta eile a bhaineann le fás siadaí agus maireachtáil, mar shampla cosán PI3K / Akt / mTOR, cosán STAT3, etc.

Tá ról tábhachtach ag na cosáin seo in iomadú, apoptosis, agus ionradh cealla siadaí, agus is féidir le sorafenib bac a chur ar fhás agus ar mharthanas na gcealla meall a thuilleadh trí dhul i bhfeidhm ar ghníomhaíocht na gcosán seo.

aslú apoptosis de chealla meall

Is féidir leis éifeachtaí frith-meall a chur i bhfeidhm freisin trí apoptosis de chealla meall a aslú. Is foirm de bhás cille cláraithe é apoptosis a bhfuil ról tábhachtach aige maidir le cobhsaíocht thimpeallacht inmheánach an chomhlachta a chothabháil. Is féidir le Sorafenib apoptosis a aslú i gcealla meall trí dhul i bhfeidhm ar léiriú géinte a bhaineann le apoptosis agus trí ghníomhaíocht bealaí comharthaíochta apoptosis a rialáil.

 

(1) Tionchar aige ar léiriú géinte a bhaineann le apoptosis:
Is féidir le Sorafenib léiriú na ngéinte a bhaineann le apoptosis (cosúil le Bax, Bid, etc.) a rialú, agus léiriú na ngéinte frith-apoptotic á íosrialáil (mar Bcl-2, Bcl XL, etc.). Déanann an t-athrú seo cealla meall níos mó seans maith go apoptosis.
(2) An cosán comharthaíochta apoptotic a rialáil:
Is féidir le Sorafenib gníomhaíocht na gcosán comharthaíochta apoptotic a rialáil freisin, mar shampla táirgeadh fachtóirí frith-apoptotic a laghdú trí ghníomhaíocht chonair chomharthaíochta NF - κ B a chosc.

 

(1) Cosc ar iomadú cealla interstitial:
Is féidir le Sorafenib bac a chur ar iomadú agus gníomhaíocht cealla stromal (cosúil le fibroblasts, cealla endothelial, etc.), agus ar an gcaoi sin lagú a dhéanamh ar éifeacht chur chun cinn an mhicrea-thimpeallacht siadaí ar chealla meall.
(2) Micrea-thimpeallacht imdhíonachta a rialáil:
Tá ról tábhachtach ag cealla imdhíonachta i microenvironment meall i bhfás agus metastasis siadaí. Is féidir le Sorafenib cur isteach ar fheidhm agus ar ghníomhaíocht na gceall imdhíonachta, mar shampla freagairt imdhíonachta frith-meall an chomhlachta a fheabhsú trí iomadú agus feidhm chealla Treg a chosc.

Is coscaire il-kinase é seo a úsáidtear le haghaidh cóireáil ardcharcanóma cille duánach agus carcanóma hepatocellular. Tá céimeanna iolracha i gceist lena phróiseas sintéiseach. Is bealach sintéiseach sách mionsonraithe agus optamaithe é seo a leanas:

Clóiríniú agus amúchadh aigéad formach 2-piridín

Ag baint úsáide as aigéad formach 2-piridine mar an t-ábhar tosaigh, faoi ghníomhaíocht clóiríd thionyl, tá an grúpa carboxyl acylated go clóiríd aicile, agus ag an am céanna, cuirtear clóirín in ionad an suíomh para chun hidreaclóiríd clóiríd 4-chloropyridine-2-formyl a fhoirmiú.

Sintéis na heochrach idirmheánach 4-(4-aminophenoxy) -N-methylpyridine-2-formamide

Faoi choinníollacha alcaileach (cosúil le hiodrocsaíd photaisiam), téann 4-clóra-n-methylpyridine-2- faoi imoibriú ionadach núicléifileach le salann p-aimínfheinóil photaisiam chun 4-(4-aimíneophenocsa) -n-meitilpiridimídín a fhoirmiú.

Optamú Próisis agus Tréithe

Optimization próisis

Trí na coinníollacha imoibrithe a bharrfheabhsú (cosúil le teocht, am, roghnú tuaslagóirí, etc.), feabhsaíodh toradh agus íonacht gach céim.

Trí choincheap na ceimice glas a thabhairt isteach agus úsáid a bhaint as tuaslagóirí agus catalaíoch atá neamhdhíobhálach don chomhshaol, laghdaíodh úsáid imoibrithe díobhálacha agus giniúint dramhaíola.

Rinneadh na príomh-idirmheánacha agus na táirgí sprice a shintéisiú trí mhodh an phota amháin, rud a shimpliú na céimeanna oibríochta agus a d'fheabhsaigh an éifeachtúlacht sintéise.

Tréithe teicneolaíochta

Toradh ard: Trí na coinníollacha imoibrithe agus na modhanna íonú a bharrfheabhsú, tá toradh gach céim sách ard, agus is féidir leis an toradh iomlán teacht ar os cionn 70%.

Ard-íonacht: Tá íonacht ard ag an táirge agus comhlíonann sé na ceanglais maidir le húsáid íocshláinte.

Cairdiúlacht don chomhshaol: Laghdaíonn úsáid tuaslagóirí agus catalaíoch atá neamhdhíobhálach don chomhshaol truailliú comhshaoil.

Féidearthacht tionsclaíochta: Tá bealach an phróisis simplí agus soiléir, tá an oibríocht éasca, agus tá sé oiriúnach le haghaidh táirgeadh tionsclaíoch.

Samplaí Oibriúcháin Sonracha

Seo a leanas sampla oibríochta sonrach simplithe:

Sintéis de 4-clóra-N-methylpyridine-2-formaimíd

Cuir clóiríd thionóil agus 2-aigéad piridinoic le fleascán tirim trí mhuineál, ardaigh an teocht agus corraigh don imoibriú.

Bain an farasbarr clóiríd thionyl trí dhriogadh, agus ansin cuir tolúéin le haghaidh driogadh i bhfolús chun an clóiríd thionyl iarmharach a bhaint.Dissolve an táirge ón gcéim roimhe seo i tetrahydrofuran, fuaraigh sé síos, agus ansin cuir an tuaslagán tetrahydrofuran de meitiolamín dropwise. Corraigh agus imoibríonn ag teocht an tseomra.

Sintéis de 4-(4-aimínfheinocsa) -N-meitilpiridín-2-formaimíd

Cuir p-aimínól, hiodrocsaíd sóidiam agus DMF le fleascán trí mhuineál agus corraigh go dtí go tuaslagtha.

Déan an táirge a dhíscaoileadh ón gcéim roimhe seo i DMF, cuir é go dropwise leis an meascán imoibrithe, agus an teocht a mhéadú chun leanúint leis an imoibriú.

Fuaraíodh an leacht imoibrithe go teocht an tseomra, a dhoirteadh isteach in uisce, a bhaintear le aicéatáit eitile, a nite, a thriomú.

Sintéis bonn saor in aisce sorafenib

Cuir 4-(4-aimínfheinocsaig) -n-meitilpiridín-2-formaimíd,N,N'-carbonyl diimidazole agus teitrihidreafán ainhidriúil le fleascán trí-mhuineál agus corraigh don imoibriú.Cuir leis an imoibriú 4-clórai.-3 - (trífhluairín agus tuaslagóir fo-fhliúra) (trífhluairín faoi-fhliúra) (trífhluairín faoi-fhluaireód) (trífhluairín agus faoi-fhluaireót) (trífhluairín faoi-fhluairín) (trífhluairín faoi-fhliúra) (trífhluairín agus ainfhliúró-fhliúra) é (trífhluairín agus tuaslagóir fo-fhliúra) é (trífhluairín agus tuaslagóir fo-fhliúra) (trífhluairín faoi-fhliúra) (trífhluairín agus tuaslagóir fo-fhliúra) leis galaithe faoi bhrú laghdaithe, dianscaoileadh an carbónyl diimidazole iomarcacha le huisce, a bhaintear le déchlóraimeatán, a ní, a thriomú, agus galú an tuaslagóir faoi bhrú laghdaithe a fháil soladach bán.

Sintéis Sorafenib Tosylate

Cuir go cruinn bonn saor ó sorafenib agus tuaslagóir ainhidriúil eatánóil isteach i bhfleascán imoibrithe glan trí mhuineál, ansin coinnigh corraigh go leanúnach ag teocht chomhthimpeallach go dtí go mbeidh na hamhábhair soladacha go léir tuaslagtha go hiomlán chun tuaslagán aonchineálach a dhéanamh.

Ina dhiaidh sin tabhair isteach p-monaihiodráit aigéid toluenesulfonic isteach sa chóras measctha thuas, ardaigh teocht an chórais go cuí agus coinnigh coinníollacha cobhsaí chun imoibriú aife leordhóthanach a dhéanamh.

Clibeanna Te: sorafenib tosylate cas 475207-59-1, soláthraithe, monaróirí, monarcha, mórdhíola, ceannach, praghas, mórchóir, ar díol