Sorafenib Tosylate CAS 475207-59-1

Sorafenib tosylate, foirmle mhóilíneach C28H24ClF3N4O6S, CAS 475207-59-1, Dealraíonn sé de ghnáth mar phúdar criostalach bán nó beagnach bán. Intuaslagtha in uisce, beagán intuaslagtha i meatánól agus Clóraform. I dtuaslagóirí sonracha, mar shampla DMSO, féadann sé suas le 200 mg/ml a bhaint amach, agus in eatánól, féadann sé suas le 3 mg/ml a bhaint amach. Is drg oideas é a bhfuil il-éifeachtaí frith-meall aige. Mar inhibitor kinase iolrach, féadfaidh sé idirghníomhú le drugaí eile. Mar shampla, d'fhéadfadh sé cur isteach ar mheitibileacht drg eile trí chosc a chur ar an gcóras einsím CYP. Feidhmíonn sé éifeachtaí frith-meall trí ghníomhaíocht kinases éagsúla a bhaineann le fás siadaí agus angiogenesis a chosc, cosáin comharthaíochta siadaí a rialáil, apoptosis cille meall a aslú, agus tionchar a imirt ar mhicrea-thimpeallacht an siadaí trí mheicníochtaí éagsúla.

Tosylate Sorafenib, inhibitor il kinase ó bhéal, a úsáidtear go príomha chun carcinoma cille duánach chun cinn, carcinoma hepatocellular, agus ailse thyroid difreáilte teasfhulangach iaidín radaighníomhach agus siadaí urchóideacha eile a chóireáil. Déanann a mheicníocht uathúil gníomhaíochta é ar cheann de na drugaí tábhachtacha i réimse na cóireála meall.

Luíonn a chroí-mheicníocht gníomhaíochta a chumas bac a chur ar ghníomhaíocht kinases éagsúla a bhaineann le fás siadaí agus angiogenesis. Tá ról ríthábhachtach ag na kinases seo in iomadú, maireachtáil, imirce agus ionradh cealla meall.

(1) Cosc ar iomadú cille meall kinases:

 

Is féidir le Sorafenib bac a chur ar bhaill de theaghlach RAF kinase, lena n-áirítear CRAF agus BRAF, a bhfuil ról lárnach acu i gcosán comharthaíochta MAPK agus a bhfuil baint acu le iomadú agus difreáil cille siadaí a rialáil.
Ina theannta sin, is féidir le sorafenib bac a chur ar ghníomhaíocht kinases ar nós FLT3, PDGFR - , agus c-KIT, a chuirtear in iúl go neamhghnách i siadaí éagsúla haemaiteolaíochta agus soladacha agus a bhaineann go dlúth le fás agus maireachtáil cealla meall.

(2) Cosc ar kinases a bhaineann le angiogenesis:

 

Is féidir le Sorafenib bac a chur ar fhoirmiú neovascularization siadaí trí ghníomhaíocht kinases receptor fachtóir fáis endothelial soithíoch mar VEGFR-2 agus VEGFR-3 a chosc. Is próiseas tábhachtach é angiogenesis maidir le fás siadaí agus metastasis, dá bhrí sin tá tábhacht mhór ag meicníocht gníomhaíochta sorafenib chun fás agus scaipeadh siadaí a chosc.

Tá angiogenesis meall ar cheann de na príomhfhachtóirí i bhfás siadaí agus metastasis. Trí ghníomhaíocht kinases a bhaineann le angiogenesis mar VEGFR a chosc, is féidir bac a chur ar fhoirmiú neovascularization siadaí, rud a chuireann bac ar fhás agus scaipeadh siadaí.

 

(1) An cosán soithíoch a bhlocáil:
Is féidir le Sorafenib bac a chur ar ghníomhaíocht kinases mar VEGFR-2 agus VEGFR-3, a imríonn róil ríthábhachtacha in iomadú, imirce agus ionradh cealla endothelial soithíoch. Trí ghníomhaíocht na kinases seo a chosc, is féidir le sorafenib bealach angiogenesis meall a bhacadh, rud a fhágann go gcaillfidh fíochán meall an soláthar fola agus go laghdaítear de réir a chéile.

(2) Cosc ar fhachtóirí angóigineacha:
Chomh maith le cosc ​​​​a chur go díreach ar ghníomhaíocht VEGFR kinase, is féidir le sorafenib bac a chur ar fhachtóirí eile a bhaineann le angiogenesis, mar shampla PDGF, TGF - , etc. Tá ról rialála tábhachtach ag na fachtóirí seo sa phróiseas angiogenesis, agus is féidir le sorafenib bac a chur ar angiogenesis meall trí ghníomhaíocht na bhfachtóirí seo a chosc.

Ní hamháin gur féidir leis bac a chur ar iomadú agus angaigéineas cealla siadaí, ach is féidir leis éifeachtaí frith-meall a chur i bhfeidhm trí bhealaí comharthaíochta siadaí a rialáil.

(1) Cur isteach ar chonair chomharthaíochta MAPK:
Is féidir le Sorafenib bac a chur ar ghníomhaíocht RAF kinase agus MEK kinase, rud a chuireann bac ar chonair chomharthaíochta MAPK. Tá ról ríthábhachtach ag an gcosán seo in iomadú, maireachtáil agus idirdhealú na gcealla meall, mar sin is féidir le sorafenib bac a chur ar fhás agus ar mharthanas cealla meall trí chur isteach ar an gcosán seo.

(2) Bíonn tionchar aige ar bhealaí comharthaíochta eile:
Chomh maith leis an cosán comharthaíochta MAPK, is féidir le sorafenib difear a dhéanamh freisin ar bhealaí comharthaíochta eile a bhaineann le fás siadaí agus marthanacht, mar an cosán PI3K/Akt/mTOR, cosán STAT3, srl.

Is féidir leis éifeachtaí frith-meall a chur i bhfeidhm freisin trí apoptosis de chealla meall a aslú. Is foirm de bhás cille cláraithe é apoptosis a bhfuil ról tábhachtach aige maidir le cobhsaíocht thimpeallacht inmheánach an chomhlachta a chothabháil. Is féidir le Sorafenib apoptosis a aslú i gcealla meall trí dhul i bhfeidhm ar léiriú géinte a bhaineann le apoptosis agus trí ghníomhaíocht bealaí comharthaíochta apoptosis a rialáil.

 

(1) Tionchar aige ar léiriú géinte a bhaineann le apoptosis:
Is féidir le Sorafenib léiriú na ngéinte a bhaineann le apoptosis (cosúil le Bax, Bid, etc.) a rialú, agus léiriú na ngéinte frith-apoptotic á íosrialáil (mar Bcl-2, Bcl XL, etc.). Déanann an t-athrú seo cealla meall níos mó seans maith go apoptosis.

(2) An cosán comharthaíochta apoptotic a rialáil:
Is féidir le Sorafenib gníomhaíocht na gcosán comharthaíochta apoptotic a rialáil freisin, mar shampla táirgeadh fachtóirí frith-apoptotic a laghdú trí ghníomhaíocht an chosáin chomharthaíochta NF - κ B a chosc, rud a chuireann le híogaireacht na gcealla meall chuig apoptosis.

Is féidir leis éifeachtaí frith-meall a chur i bhfeidhm freisin trí thionchar a imirt ar mhicrea-thimpeallacht an siadaí. Áirítear leis an microenvironment meall cealla meall, cealla stromal, soithigh fola, soithí lymphatic, agus maitrís extracellular, a bhfuil tionchar suntasach ar fhás, ionradh, agus metastasis siadaí.

 

(1) Cosc ar iomadú cille interstitial:
Is féidir le Sorafenib bac a chur ar iomadú agus gníomhaíocht cealla stromal (cosúil le fibroblasts, cealla endothelial, etc.), agus ar an gcaoi sin lagú a dhéanamh ar éifeacht chur chun cinn an mhicrea-thimpeallacht siadaí ar chealla meall.

(2) Micrea-thimpeallacht imdhíonachta a rialáil:
Tá ról tábhachtach ag cealla imdhíonachta i microenvironment meall i bhfás agus metastasis siadaí. Is féidir le Sorafenib cur isteach ar fheidhm agus ar ghníomhaíocht na gceall imdhíonachta, mar shampla freagairt imdhíonachta frith-meall an chomhlachta a fheabhsú trí iomadú agus feidhm chealla Treg a chosc.

Is coscaire il-kinase é Sorafenib Tosylate a úsáidtear chun carcanóma cille duánach ardleibhéil agus carcanóma hepatocellular a chóireáil. Tá céimeanna iolracha i gceist lena phróiseas sintéiseach. Is bealach sintéiseach sách mionsonraithe agus optamaithe é seo a leanas:

 

 

Sintéis na nÁbhar Tosaigh agus na Meánranganna

Clóiríniú agus amúchadh aigéad formach 2-piridín

Ag baint úsáide as aigéad formach 2-piridine mar an t-ábhar tosaigh, faoi ghníomhaíocht clóiríd thionyl, tá an grúpa carboxyl acylated go clóiríd aicile, agus ag an am céanna, cuirtear clóirín in ionad an suíomh para chun hidreaclóiríd clóiríd 4-chloropyridine-2-formyl a fhoirmiú.

Déantar clóiríd 4-clóraipiridín-2-formail a eistearú le meatánól chun clóiríd formate 4-clóraipiridín-2-meitil a fhoirmiú.

Ansin déantar hidreaclóiríd meitile 4-clóraipiridín-2-formáid a amalú le meitiolaimín chun 4-clóraipiridín-2-formaimíd a fhoirmiú.

Sintéis na heochrach idirmheánach 4-(4-aminophenoxy) -N-methylpyridine-2-formamide

Faoi choinníollacha alcaileacha (cosúil le hiodrocsaíd photaisiam), téann 4-clóra-n-meitilpiridín-2- faoi imoibriú ionadach núicléifileach le salann p-aimínfheinóil photaisiam chun 4-(4-aimíneophenocsa) -n-meitilpiridimídín a fhoirmiú.

Sa chéim seo, déantar an t-imoibriú trí úsáid a bhaint as tuaslagóir amháin DMF (N, N-démheitiolformaimíd), ar féidir leis an ráta imoibrithe a luathú agus nach gá catalaíoch aistrithe céime a chur leis, rud a shábhálann costais.

Samplaí Oibriúcháin Sonracha

Seo a leanas sampla oibríochta sonrach simplithe:

Sintéis de 4-clóra-N-methylpyridine-2-formamide

Cuir clóiríd thionóil agus 2-aigéad piridinoic le fleascán tirim trí mhuineál, ardaigh an teocht agus corraigh don imoibriú.

Bain an farasbarr clóiríd thionyl trí dhriogadh, agus ansin cuir tolúéin le haghaidh driogadh bhfolús chun an clóiríd thionyl iarmharach a bhaint.

Déan an táirge a thuaslagadh ón gcéim roimhe seo i tetrahydrofuran, fuaraigh síos é, agus ansin cuir an tuaslagán tetrahydrofuran de meitiolamín ar bhealach anuas. Corraigh agus imoibríonn ag teocht an tseomra.

Galú an tuaslagóir faoi bhrú laghdaithe, díscaoileadh an soladach le haicéatáit eitile, scagadh an t-ábhar dothuaslagtha, agus fuarthas an soladach buí tar éis níocháin agus triomú.

Sintéis de 4-(4-aimínfheinocsa) -N-meitilpiridín-2-formaimíd

Cuir p-aimínól, hiodrocsaíd sóidiam agus DMF le fleascán trí mhuineál agus corraigh go dtí go tuaslagtha.

Déan an táirge a dhíscaoileadh ón gcéim roimhe seo i DMF, cuir é go dropwise leis an meascán imoibrithe, agus an teocht a mhéadú chun leanúint leis an imoibriú.

Fuaraíodh an leacht imoibrithe go teocht an tseomra, a dhoirteadh isteach in uisce, a bhaintear le aicéatáit eitile, a nite, a thriomú, agus aisghabhadh an tuaslagóir faoi bhrú laghdaithe chun soladach donn éadrom a fháil.

Sintéis bonn saor in aisce sorafenib

Si

Cuir 4-(4-aimínaigéanocsa) -n-meitilpiridín-2-formaimíd,N,N'-carbóin-déimidazole agus teitrihidreafán ainhidriúil le fleascán trí-mhuineál agus corraigh don imoibriú.

Cuir ainilín agus aife 4-clóra-3 -(trífhluaramethyl) leis faoi chorraí le haghaidh imoibriú.

Galú an tuaslagóir faoi bhrú laghdaithe, dianscaoileadh an carbónyl diimidazole breise le huisce, a bhaintear le déchlóraimeatán, a ní, a thriomú, agus galú an tuaslagóir faoi bhrú laghdaithe chun solad bán a fháil.

Sintéis Sorafenib Tosylate

Cuir bonn saor ó sorafenib agus eatánól ainhidriúil le fleascán trí mhuineál agus corraigh go dtí go tuaslagtha.

Cuir leis an monahiodráit d'aigéad p-tolúéinsulfónach agus teas le haghaidh imoibriú aife.

Is é Sorafenib Tosylate an solad bán a fhaightear trí scagachán agus triomú.

Clibeanna Te: sorafenib tosylate cas 475207-59-1, soláthraithe, monaróirí, monarcha, mórdhíola, ceannach, praghas, mórchóir, ar díol