Filgotinib, is é an fhoirmle mhóilíneach C21H23N6O3S, CAS 1206161-97-8, agus is é an meáchan móilíneach ná 441.52 g/mol. Is púdar soladach bán é, gan boladh. Intuaslagtha i DMSO ag teocht an tseomra, beagán intuaslagtha in eatánól, dothuaslagtha in uisce. Tá cobhsaíocht mhaith teirmeach aige agus is féidir é a stóráil ar feadh i bhfad faoi choinníollacha cobhsaí. Is ligand neodrach é agus ní féidir leis páirt a ghlacadh go díreach i bhfrithghníomhartha redox. Mar sin féin, nuair a bhíonn siad casta le hiain mhiotail eile, is féidir airíonna athdhéanta a thaispeáint. I dtrialacha cliniciúla, tá sé cruthaithe go bhfuil sé sách sábháilte ag dáileoga teiripeacha, ach i dturgnaimh ainmhithe, d'fhéadfadh táirgí ard-dáileoige tocsaineacht ae agus tocsaineacht atáirgthe a bheith ina gcúis leis. Is comhdhúil mhóilín beag é chun cóireáil ó bhéal a dhéanamh ar airtríteas réamatóideach agus ar ghalair autoimmune eile. Mar sin féin, ní úsáidtear na ceimiceáin phríomhúla a tháirgeann Shaanxi amach Chem-Tech Co, Ltd ach amháin i saotharlanna.
|
|
|
|
Foirmle cheimiceach |
C21H23N5O3S |
|
Aifreann Beacht |
425 |
|
Meáchan móilíneach |
426 |
|
m/z |
425 (100.0%), 426 (22.7%), 427 (4.5%), 427 (2.5%), 426 (1.8%), 428 (1.0%) |
|
Anailís eiliminteach |
C, 59.28; H, 5.45; N, 16.46; O, 11.28; S, 7.53 |
Seo a leanas struchtúr móilíneach é:
Sa chás go bhfuil an fáinne lárnach comhdhéanta de dhíorthach carbazole agus díorthach pyrrolopyrimidine, agus tá an dá cheann ceangailte trí ghrúpa meitile. Tá adamh ocsaigine pyridoxone, grúpa alkylamino agus grúpa aicrilimíde ar an heitrea -rothar. Cuireann an móilín iomlán cruth helical casta i láthair, a chuireann ar chumas an táirge roghnaíocht agus cleamhnas ard a bheith aige don chonair chomharthaíochta JAK1.
Is comhdhúil mhóilíneach beag atá cobhsaí go ceimiceach é nach bhfuil seans maith ann go ndéanfar frithghníomhartha dianscaoilte faoi ghnáthchoinníollacha. Mar sin féin, ós rud é gur cumaisc leictreafailiúil é, d'fhéadfadh imoibrithe breise nó frithghníomhartha ionadaíochta núicléasacha tarlú in uisce.
Ina theannta sin, d'fhéadfadh sé páirt a ghlacadh san imoibriú hidrealú aimíde, a dhéanann hidrealú ar an ngrúpa acrylamide i gcomhdhúile acrolein agus aimín. Is féidir leis an imoibriú hidrealú seo tarlú in vivo nó in vitro meitibileacht, agus d'fhéadfadh sé difear a dhéanamh do ghníomhaíocht chógaseolaíoch agus do chinéitic mheitibileach an táirge.
Go ginearálta, mar dhruga béil, ní mór é a shú isteach sa chonair an díleá agus an scaipeadh fola a iontráil chun éifeachtaí cógaseolaíochta a chur i bhfeidhm. Dá bhrí sin, bíonn tionchar áirithe ag a chuid airíonna imoibriúcháin ar ionsú drugaí, meitibileacht agus cógasinimic, a chaithfear a bhreithniú sa phróiseas dearaidh agus ullmhúcháin drugaí.
FilgotinibIs comhdhúil mhóilín beag ó bhéal é chun cóireáil airtríteas réamatóideach agus galair autoimmune eile a chóireáil. Is coscaire Janus kinase (JAK) é a chuireann bac ar ilbhealaí comharthaíochta i gcealla, ag laghdú athlasadh agus córas imdhíonachta róghníomhach. Déanfar cur síos mionsonraithe ar gach úsáid a bhaintear as táirge sna réimsí cliniciúla agus réamhchliniciúla.
1. Cóireáil airtríteas réamatóideach:
Is galar autoimmune coitianta é airtríteas réamatóideach ina mbíonn siomptóim ar nós at agus pian comhpháirteach go minic ag othair. Is coscaire roghnach JAK1 é a fhéadann comharthaí airtríteas réamatóideach a mhaolú trí fhreagra an chórais imdhíonachta a mhodhnú. Tá sé cruthaithe ag roinnt trialacha cliniciúla gur féidir leis na hairíonna a fheabhsú go mór mar chomhfheidhm, pian agus at in othair a bhfuil airtríteas réamatóideach acu.
2. Cóireáil galar athlastacha bputóg:
Is athlasadh intestinal ainsealach, dochúlaithe é galar athlastach bputóg, lena n -áirítear galar Crohn agus colitis ulcerative. Is féidir leis an bhfreagra athlastacha stéigeach a laghdú trí chosc a chur ar chonair chomharthaíochta JAK1, agus táthar ag súil go mbeidh sé ina dhruga nua chun cóireáil a dhéanamh ar ghalar athlastacha bputóg. Taispeánann réamhthorthaí trialach cliniciúla go bhfuil éifeachtúlacht mhaith aige i gcóireáil galar athlastacha bputóg.
3. Caitheamh le psoriasis:
Is galar coitianta craicinn uath -imdhíonach é psoriasis arb é is sainairíonna plaiceanna, éiritime, agus scálú an chraicinn. Is féidir leis cabhrú le gníomhaíocht an chórais imdhíonachta a rialáil agus comharthaí na n -othar psoriasis a laghdú trí chonair chomharthaíochta JAK1 a chosc. Tá triail chliniciúil Chéim II leanúnach ag déanamh measúnú ar shábháilteacht agus ar éifeachtúlacht an táirge i gcóireáil psoriasis.
4. Cóireáil erythematosus lupus sistéamach:
Is galar uath -imdhíonachta é erythematosus lupus sistéamach a bhfuil etiology anaithnid ann a chruthaíonn comharthaí mar phian matáin, tuirse agus fiabhras. Is féidir leis an freagra athlastacha agus gníomhaíocht an chórais imdhíonachta a laghdú in othair a bhfuil erythematosus lupus sistéamach acu trí chosc a chur ar chonair chomharthaíochta JAK1, rud a laghdaíonn comharthaí na n -othar. Faoi láthair, tá triail chliniciúil á dhéanamh aige chun a shábháilteacht agus a éifeachtúlacht a mheas i gcóireáil erythematosus lupus sistéamach.
5. Cóireáil ar ghalar tirim súl:
Is galar súl coitianta é galar súl tirim. Braithfidh othair súile tirime, stinging, tuirse súl agus comharthaí eile. D'fhéadfadh sé comharthaí in othair a bhfuil galar tirim orthu a laghdú trí an fhreagairt athlastacha a shochtadh sa chóras imdhíonachta. Taispeánann staidéar leanúnach réamhliniciúil go bhfuil poitéinseal maith aige chun galar tirim a chóireáil.
Ar an iomlán,Filgotinibis druga teiripeach speictrim leathan é a fhéadann na hairíonna a bhaineann le galair uath-imdhíonacha éagsúla a mhaolú trí ghníomhaíocht an chórais imdhíonachta a mhodhnú. Sa todhchaí, nuair a scaoilfear torthaí trialach cliniciúla níos mó, táthar ag súil go mbeidh sé ina dhruga nua chun cóireáil a dhéanamh ar ghalair éagsúla autoimmune.
6. Croí -Thásca agus Meicníocht Gníomhaíochta
1. Airtríteas réamatóideach (RA)
Meicníocht Gníomhaíochta: Díríonn Fego Tinib, mar choscóir roghnach JAK1, ar tharchur comhartha cytokines athlastacha amhail IL -6 agus TNF -. Trí chosc a chur ar chonair JAK 1- STAT3, ag laghdú leibhéil na bhfachtóirí athlastacha i synovitis, agus ag moilliú an phróisis scriosta.
Trialacha cliniciúla:
Léirigh Sraith Staidéir Darwin: Trialacha Cliniciúla Chéim III (Darwin 1/2/3) gur shroich an ráta freagartha ACR20 (feabhas 20% ar chomharthaí) 76% -80% ag dáileog 200mg, i bhfad níos fearr ná an grúpa phlacebo (43% -50%).
Éifeachtúlacht fhadtéarmach: Léirigh an staidéar sínte lipéad oscailte (Gladius) gur laghdaigh cóireáil leanúnach ar feadh 4 bliana an baol go dtarlódh dul chun cinn íomháithe (mar shampla creimeadh cnámh) agus gur bhain sé ráta loghadh leanúnach de 60% amach.
Buntáistí cliniciúla: I gcomparáid le DMARD sintéiseacha traidisiúnta ar nós methotrexate, tá gníomh níos tapúla ag fegolotinib (pian a fheabhsú laistigh de 2 sheachtain) agus tá sé fós éifeachtach in othair teasfhulangacha (iad siúd a bhfuil drochfhreagra ar bhitheolaíocht acu).
2. Colitis Ulcerative (UC)
Stádas teiripeach: An chéad choscóir ó bhéal ceadaithe le haghaidh UC measartha go dian, ag líonadh na bearna cóireála d'othair a bhfuil freagairt neamhleor acu ar bhitheolaíocht ar nós antasubstaintí monachlólach TNF.
Eochair -Thurgnamh:
Staidéar Roghnúcháin: Cláraíodh 2040 othar san iomlán, agus ba é an ráta loghadh cliniciúil (scór Mhaigh Eo níos lú ná nó cothrom le 2) sa ghrúpa QD 200mg tar éis 10 seachtaine de theiripe ionduchtaithe ná 26.1%, agus ba é 37.2%an ráta loghadh tar éis 58 seachtain de theiripe chothabhála.
Optimization dáileoige: I gcás daoine aonair a bhfuil níos lú ná 50kg acu nó le lagú ar fheidhm ae agus duáin mheasartha, ba cheart an dáileog a laghdú go 100mg QD chun éifeachtúlacht agus sábháilteacht a chothromú.
Saintréithe na Feidhme: Trí chosc a chur ar chonair an Jak 1- Stat1/3, ag laghdú cytokines amhail IFN - agus IL -17, ag feabhsú cneasú mucosal stéigeach, agus ag laghdú fuiliú agus buinneach.
Ag glacadh le hailt chomhtháite ardfheidhmíochta, is féidir leis an tsraith CRA an luas a mhéadú 25%, agus is féidir leis an táirgiúlacht buaic nua a bhaint amach; déantar an t-algartam faoi chois chreatha a uasghrádú chun éifeacht fhrith-chroitheadh maith a bhaint amach; tá an algartam cúitimh paraiméadar iomlán agus an t-algorithm Truemotion. {0. 4 mm Faoin athrú ar ghluaiseacht dearcaidh, agus tá an tairiscint cuartha beacht agus cobhsaí.
3. Airtríteas Psoriatach (PSA)
Fianaise chliniciúil:
Staidéar Ray Manta: Mar thoradh ar chóireáil le 200mg QD ar feadh 13 seachtaine, rinneadh ráta freagartha de 48% le haghaidh comharthaí craicinn (laghdú ar scór PASI níos mó ná nó cothrom le 50%) agus 56% do chomharthaí comhpháirteacha (ACR20).
Meicníocht Gníomhaíochta: Cosc a chur ar an gcosán JAK 1- Stat1/3, Laghdaigh cytokines mar IL {-17 agus IL -23, agus feabhas a chur ar loit plaic agus athlasadh ceangaltáin.
Buntáistí cliniciúla: Maidir le hothair PSA nach bhfuil freagairt acu ar methotrexate, is féidir leis an teaglaim de neamh -ghefitinib agus cóireáil áitiúil feabhas suntasach a chur ar a gcaighdeán saoil.
FilgotinibIs comhdhúil mhóilín beag ó bhéal é chun cóireáil airtríteas réamatóideach agus galair autoimmune eile a chóireáil. Déanfar cur síos ar gach modh sintéiseach le haghaidh táirge.
Tosaíonn an sintéis de leis an amination de 5- fluoro -2- meitilAniline. Ar an gcéad dul síos, fluoro {-2- Methylaniline le sóidiam isopropyl bisulfate chun an idirmheánach aimíd comhfhreagrach a ghiniúint. Ansin, faoi ghníomh sóidiam carbónáit agus meatánóil, rinneadh an idirmheánach aimíde a dhianscaoileadh chun 5- fluoro -2- a thabhairt.
Ansin, cuir 5- fluoro -2- meitilaniline agus cis- agus tras-acrylonitrile mar aon le n, n-dimethylformamide (DMF) agus triethylamine isteach sa fhleascán imoibriúcháin faoi seach, agus bain úsáid as DCC (DI carboxyl chloride cheimic) nó DIC (n, n's n's n's n, n, n's n's n, n's n, n's n, n's n's n, n, n's n's n-n, n, n, n's n-n's n-n,, Tar éis an imoibriúcháin, tras agus cis -2- [({5- fluoro -2- methylphenyl) aimín] -3- Pyrrolidine {-1- Fuarthas carbonitrile mar dhá isiméir chireacha. Tugtar imoibriú UGI ar an imoibriú céim seo freisin.
Sa chéad chéim eile, déantar ocsaídiú go roghnach ar an tetracycline meitilithe sa tras -isiméir ag baint úsáide as catalaíoch roghnach i láthair aigéad formach agus glycol eitiléine chun an t -ionadaí a dhéanamh. Tar éis leas iomlán a bhaint as, fuarthas táirge ard -toradh.
Ansin, an Trans isomer -2- [({5- fluoro {-2- methylphenyl) amino] -3- (4- methoxymethylphenylphenylthio -Pyrolidin -1- (CBDA) chun timthriall a dhriogadh. Rinneadh na coinníollacha imoibriúcháin ag teocht íseal de chéim -78 faoi atmaisféar nítrigine. Is é an táirge deiridh é.
Thuas tá an cur síos mionsonraithe ar gach modhanna sintéiseacha táirge. Forbraítear agus déantar na modhanna seo a fhorbairt agus a bharrfheabhsú in oibríochtaí saotharlainne sofaisticiúla, a thógann go leor ama chun toradh agus íonacht táirgí a mhéadú agus chun a chinntiú go gcomhlíonann cáilíocht an táirge caighdeáin tionscail chógaisíochta.
Clibeanna Te: Filgotinib CAS 1206161-97-8, soláthróirí, monaróirí, monarcha, mórdhíola, ceannach, praghas, mórchóir, le díol