5-Amino-1mq Leacht

Is imoibrí uirlisí a úsáidtear go coitianta é an táirge i dtaighde líne cille ailse. Cuirtear i bhfeidhm go forleathan é i dtástálacha ar iompraíochtaí bitheolaíocha lárnacha de chealla ailse éagsúla, lena n-áirítear iomadú, apoptosis, imirce agus ionradh, ag cabhrú le taighdeoirí soiléiriú a dhéanamh ar éifeachtaí chosc NNMT ar chealla ailse. Go dtí seo, úsáideadh é i línte cille iolracha ar nós ailse cheirbheacsach, glioma, ailse thyroid, ailse duánach, ailse lamhnán agus cealla ailse gastric.

I dtaighde ailse cheirbheacsach, cuireann cóireáil cealla ailse ceirbheacs HeLa leis an táirge bac suntasach ar iomadú cille ailse ar bhealach comhchruinnithe agus ama-spleách, agus ag an am céanna laghdaítear léiriú AKT fosfarlaithe (p-AKT) agus sirtuin 1 (SIRT1).

Tá dlúthbhaint ag an dá phróitéin le maireachtáil cille meall, iomadú agus frithsheasmhacht theiripeach, rud a dheimhníonn tuilleadh ról spreagtha NNMT maidir le dul chun cinn ailse cheirbheacsach agus léargais nua a sholáthar do theiripe spriocdhírithe ailse cheirbheacsach.

Le linn turgnaimh, ceadaíonn an fhoirm leachtach comhtháthú tapa i gcórais chultúir cille, ag cinntiú dáileadh aonfhoirmeach drugaí, ag seachaint éifeachtaí ceallacha míchothroma de bharr foirmlithe púdair a dhíscaoileadh go neamhleor, agus feabhas a chur ar iontaofacht na sonraí turgnamhacha.

I dtaighde glioma, tá léiriú NNMT i bhfad níos airde i glioblastoma bunscoile (meall inchinn urchóideach) ná i bhfíochán inchinn gnáth. Cuireann an táirge bac ar ghníomhaíocht NNMT, cuireann sé isteach ar chothromaíocht meitibileach na gcealla glioma, laghdaítear an soláthar fuinnimh, agus mar sin cuireann sé faoi chois iomadú agus imirce cille glioma, ag feidhmiú mar uirlis thábhachtach do thaighde spriocdhírithe meitibileach ar glioblastoma.I staidéir ailse lamhnán, aithníodh NNMT mar rialtóir mór ar imirce cille. Laghdaítear go mór iomadú agus imirce na gcealla ailse lamhnán má chuirtear cosc ​​ar NNMT ag baint úsáide as an táirge, rud a dhéanann bailíochtú breise ar luach féideartha NNMT mar sprioc theiripeach le haghaidh ailse na lamhnán.

Taobh amuigh d’fheidhmchláir taighde frith-aosaithe agus mheitibileach, glactar go forleathan leis an leacht 5-Aimín-1mq seo le haghaidh imscrúduithe saotharlainne a dhíríonn ar mheicníochtaí friotaíochta drugaí ailse. Tá friotaíocht drugaí fós ar cheann de na baic is mó a chuireann le torthaí teiripeacha míshásúla agus le teip cóireála sa deireadh le linn ceimiteiripe ailse chliniciúil, agus tá fianaise réamhchliniciúil flúirseach tar éis a dhearbhú go bhfuil comhghaolú dlúth idir léiriú NNMT neamhghnácha agus friotaíocht faighte i ndrugaí thar urchóideacha soladacha agus hematologic éagsúla. I dtrialacha in vitro ábhartha, riarann ​​taighdeoirí an coscaire NNMT roghnach seo ar mhúnlaí seanbhunaithe cealla ailse atá frithsheasmhach in aghaidh drugaí le himscrúdú.

Agus taighde réamhchliniciúil á dhéanamh ag iniúchadh-meicníochtaí móilíneacha a bhaineann le hailse, feidhmíonn leacht 5-Aimín-1mq mar uirlis saotharlainne iontaofa a úsáidtear go príomha chun feidhmeanna rialála cascáidí meitibileach atá dírithe ar NNMT a bhailíochtú. Cuidíonn sé le taighdeoirí croí-imeachtaí móilíneacha a dhíphacáil a spreagann tionscnamh siadaí agus forbairt fhorásach urchóideach, ag éascú scagadh agus dearbhú spriocanna teiripeacha frith-meall ionchasacha. Tá a mhodh gnímh cógaseolaíochta bunúsach ag brath ar shochtadh roghnach NNMT: bac a chur ar fhrithghníomhartha meitiolaithe nicotinamide iomarcacha chun cúlchistí nicotanamíde intracellular ingenous a ardú, ag luasghéarú tuilleadh biosintéis NAD+ le sruth. Spreagann an NAD+ carntha go seicheamhach gníomhachtú il-cascáidí comharthaíochta atá ag brath ar NAD,.

Go sonrach, catalaíonn NNMT meitiliú nicotinamide go 1-meitilnicotanamíd. Mar choscóir NNMT roghnach a dhíríonn ar shuíomh an tsubstráit (IC50 do NNMT daonna=1.2 μM),Leacht 5-aimín-1mqblocann sé an t-imoibriú seo go sonrach, as a dtagann carnadh nicotinamide intracellular agus leibhéil ardaithe NAD+ trí chonair tarrthála NAD+.

Modhnaíonn leibhéil mhéadaithe NAD+ ilbhealaí le sruth mar SIRT1 agus AKT, rud a chuireann cosc ​​ar iomadú cille ailse, ag cur apoptosis chun cinn, agus ag seachaint angiogenesis agus metastasis siadaí.

Ina theannta sin, is féidir an táirge a úsáid chun an comhlachas idir NNMT agus freagra athlastach a iniúchadh, rud a shoiléiríonn a ról indíreach i bhforbairt ailse. Léiríonn staidéir go bhfuil dlúthbhaint ag NNMT le stádas athlastach; Cothaíonn a ró-eisbhrú táirgeadh agus scaoileadh fachtóirí athlastacha, atá ina dtiománaithe tábhachtacha carcanaigineaine agus dul chun cinn ailse. Cuireann an t-athlasadh áitiúil maolaithe bac breise ar athlasadh-treoraithe oincigineach agus cuireann sé srian ar iomadú siadaí agus forchéimniú ionrach ina dhiaidh sin.

Léirigh an táirge éifeachtaí coisctheacha fáis siadaí spleácha thar shamhlacha ainmhithe bailíochtaithe a chlúdaíonn raon leathan ailsí urchóideacha. Mar shampla, i múnla clasaiceach metastasis peritoneal d’ailse ovártha daonna, sheachaid na taighdeoirí riarachán laethúil inperitoneal ag 20 mg/kg/d den táirge agus fuair siad amach gur chuir sé bac go héifeachtach ar mheitastasis i bhfad i gcéin agus ar iomadú tapa cealla ailse ovártha HeyA8. Níor tugadh faoi deara aon fhrithghníomhartha díobhálacha sistéamacha soiléire in ainmhithe a tástáladh fiú ag dáileog laethúil sách ard suas le 60 mg/kg/d, rud a dhearbhaíonn a phróifíl sábháilteachta gealladh agus a éifeachtúlacht theiripeach maidir le cóireáil ionchasach ailse ovártha.

I múnlaí ainmhithe réamhchliniciúla d’ailse gastrach, ailse pancreatach, ailse duánach, agus go leor urchóideacht choitianta eile, léirigh an táirge éifeachtaí cógaseolaíocha comhsheasmhacha fabhracha forshochtaithe meall. Léirigh staidéir go bhfuil an iomarca béime ar NNMT sna samhlacha seanbhunaithe ailse seo. Laghdaíonn riarachán béil nó inperitoneal an táirge go suntasach gníomhaíocht NNMT i bhfíocháin siadaí soladacha, neartaíonn sé leibhéil NAD+ intracellular, cuireann sé cosc ​​ar iomadú tapa cille meall, agus laghdaítear toirt agus meáchan siadaí gan damáiste soiléir do na gnáthorgáin máguaird, rud a léiríonn ardsábháilteacht iontaofa agus gnéithe spriocdhírithe beachta.

Ina theannta sin, léiríonn an táirge buntáistí uathúla i múnlaí ainmhithe ailse a bhaineann le murtall. Tá dlúthbhaint ag otracht le riosca méadaithe ailsí iolracha, agus feidhmíonn ró-léiriú NNMT mar phríomh-idirghabhálaí a nascann otracht agus ailse: sa stát murtallach, bíonn neamhoird meitibileach mar thoradh ar ghníomhaíocht NNMT ardaithe agus cuireann sé iomadú cille ailse chun cinn. Trí ghníomhaíocht NNMT a chosc,Leacht 5-aimín-1mqrialaíonn meitibileacht sistéamach, laghdaítear carnadh saille, agus cuireann sé cosc ​​ar tharla agus ar dhul chun cinn ailsí a bhaineann le murtall, ag soláthar straitéis nua chun ailse den sórt sin a chosc agus a chóireáil. Éascaíonn a fhoirmliú leachta riarachán béil fadtéarmach freisin, ag comhlíonadh na gceanglas maidir le staidéir idirghabhála fadtéarmacha ar ailsí a bhaineann le murtall.

I múnla metastasis cille ailse lamhnán, laghdaigh knockout NNMT go suntasach cumas imirce na gcealla ailse lamhnán, agus bhain an táirge, mar choscóir NNMT, éifeachtaí comhchosúla amach. Chuir riarachán intraperitoneal nó ó bhéal bac ar imirce agus ionradh cille ailse na lamhnán agus laghdaigh sé foirmiú metastases i bhfad i gcéin, trí mheicníochtaí a bhaineann le rialáil meitibileach cheallacha agus íosrialáil próitéiní a bhaineann le metastasis.

Ina theannta sin, sainaithníodh NNMT mar mharcóir séarum meall ionchasach ionchasach in ailse cholaireicteach, carcanóma cille squamous béil, agus samhlacha iomadúla meall urchóideacha eile, lena ró-eisiúint neamhghnácha gaolmhar go dlúth le meatastasis siadaí ionracha. Is féidir leis an táirge leibhéal imshruthaithe an mharcóra meall sainiúil seo a ísliú agus meatastasis i bhfad i gcéin a shrianadh trí ghníomhaíocht einsímeach NNMT a chosc go roghnach, ag soláthar treoracha nua luachmhara le haghaidh diagnóis chliniciúil luath agus idirghabháil spriocdhírithe metastasis. Déantar a fhoirmiú leacht uathúil a ionsú go tapa in ainmhithe a ndearnadh tástáil orthu, ag gníomhú go pras chun foirmiú agus forbairt fhorásach loit mhéadastatacha a bhac go héifeachtach.

I staidéir teaglaim ceimiteiripe, cuireann an táirge le héifeachtúlacht drugaí ceimiteiripeacha agus ag laghdú a gcuid fo-iarsmaí tocsaineacha.

Baineann an mheicníocht le rialáil meitibileach agus méadú ar chemosensitivity cealla ailse: trí NNMT a chosc, cuireann an táirge isteach ar sholáthar fuinnimh cealla ailse, iad a dhéanamh níos leochailí do cheimiteiripe, agus cothromaíocht meitibileach na gcealla gnáth a chosaint agus fo-iarsmaí a laghdú.

I dtaiscéalaíocht teaglaim imdhíteiripe, feabhsaíonn an táirge éifeachtúlacht imdhíonteiripe trí mhicrea-thimpeallacht an meall a mhodhnú. Sochtann freagraí athlastacha agus neamhoird meitibileach i micri-thimpeallacht an meall gníomhaíocht cille imdhíonachta.

Coscann an táirge NNMT, laghdaítear leibhéil fachtóirí athlastacha, feabhsaíonn sé micrea-thimpeallacht an siadaí, cuireann sé insíothlú agus gníomhachtú cille imdhíonachta chun cinn, agus mar sin feabhsaíonn sé aithint agus marú cealla siadaí ag gníomhairí imdhíonteiripeacha, ag tairiscint straitéis nua le haghaidh teiripe teaglaim imdhíonachta ailse.