Instealladh IGF-1 LR3a riaradh go subcutaneously nó ionmhatánach, a úsáidtear go príomha chun fás muscle a chur chun cinn, dlús a chur le deisiú fíocháin, feabhas a chur ar fheidhm meitibileach, agus frith{0}}aosú. Tá a mheicníocht gníomhaíochta cosúil le IGF nádúrtha-1, ach tugann a éifeachtaí níos fadtéarmaí buntáistí uathúla dó san eolaíocht chliniciúil agus aclaíochta. Gníomhaíonn sé an cosán comharthaíochta iartheachtach PI3K/Akt/mTOR trí cheangal a dhéanamh don receptor IGF-1 (IGF1R) ar dhromchla na cille. Is é an cosán seo an croíghréasán rialála maidir le fás cille, iomadú, agus meitibileacht, ag cur traslonnú iompróir glúcóis 4 (GLUT4) chuig an membrane cille chun cinn agus ag cur le glacadh agus úsáid glúcóis; Cosc ar gluconeogenesis ag an am céanna agus leibhéil siúcra fola a ísliú. Spreagann sé sintéis próitéin go díreach freisin, cuireann sé cosc ar mhiondealú próitéine, agus cuireann sé hipertróf agus iomadú cille matán chun cinn. Trí Cyclin D1 a uasrialáil agus Cyclin p21 a íosrialáil, luasaítear rannán cille agus athghiniúint.
|
|
|
IGF 1 LR3 COA
Paradacsa IGF-1 LR3 in Athmhúnlú plaic agus feabhsú cognaíocha i ngalar Alzheimer
Is é galar Alzheimer (AD) an galar néar-mheathlúcháin is coitianta, arb é is sainairíonna é plaiceanna senile a fhoirmítear trí thaisceadh próitéin béite amyloid (A ), tangle neurofibrillary (NFTs) déanta ag fosfarylation iomarcach próitéin Tau, agus caillteanas néaróin. Le blianta beaga anuas, tugadh aird mhéadaithe ar ról an chórais fachtóir fáis cosúil le hinslin (IGF) i bpaitifiseolaíocht an ghalair Alzheimer. Ina measc,Instealladh IGF 1 LR3, mar analóg móilíneach modhnaithe IGF-1, tá sé ina ábhar te i dtaighde cóireála AD mar gheall ar a leathré fada agus a ghníomhaíocht bhitheolaíoch fheabhsaithe.
A athmhúnlú plaic: fianaise agus meicníocht
Ceann de na héifeachtaí is suntasaí deInstealladh IGF 1 LR3i gcóireáil AD is é a ról rialála i bpaiteolaíocht A, go háirithe maidir le hathmhúnlú agus imréiteach plaic A a chur chun cinn. Scrúdóidh an chuid seo go mion an fhianaise thurgnamhach agus na meicníochtaí móilíneacha trína dtéann IGF-1 LR3 i bhfeidhm ar mheitibileacht A.
Tá sé léirithe ag taighde gur féidir le cóireáil IGF-1 LR3 comhdhéanamh agus deilbhíocht plaiceanna A a athrú go suntasach. Engel et al. fuarthas amach gur léirigh lucha 5XFAD cóireáilte le intranasal LR3-IGF-1 ar feadh 7 mí laghdú ar plaiceanna snáithíneacha agus méadú ar plaiceanna támh ina réigiúin cortical. Tá an-tábhacht ag baint le claochlú plaic den chineál seo, toisc go mbíonn plaiceanna snáithíneacha bainteach go hiondúil le néarthocsaineacht níos láidre agus le freagraí athlastacha, agus tá plaiceanna támh sách neamhurchóideacha.
Níos tábhachtaí fós, tá laghdú ar oligomers A meáchan móilíneach íseal ag gabháil le cóireáil LR3. Faoi láthair meastar gurb iad olagaiméirí A na príomhshubstaintí néartocsaineacha in AD, a bhfuil tocsaineacht níos láidre acu ná A snáithíneach agus a bhaineann go dlúth le mífheidhm synaptic agus lagú cognaíocha. Mar sin, d'fhéadfadh go mbeadh laghdú ar oligomers A ar cheann de na príomhbhuntáistí a bhaineann le teiripe IGF-1 LR3.
Meicníocht imréitigh
Baineann an mheicníocht trína gcuireann IGF-1 LR3 imréiteach chun cinn A ilbhealaí, lena n-áirítear feabhas a chur ar fagaicíotóis cille, díghrádú einsím a chur chun cinn, agus imréiteach soithíoch a fheabhsú:
Ceall glial-fagaicíotóis idirghabhála
Fuair taighde amach gur féidir le IGF-1 LR3 feabhas a chur ar chumas phagocytic microglia agus astrocytes i dtreo A . Léirigh turgnaimh in vitro gur féidir le cóireáil LR3-IGF-1 feabhas a chur ar ghlacadh peptide A 1-42 ag microglia BV-2, a bhaineann le upregulation conairí géine a bhaineann le hathmhúnlú actin agus endocytosis. Idir an dá linn, léirigh staidéir go méadaíonn easpa an próitéin scafall Rack1 i microglia leibhéil IGF-1, rud a chuireann feabhas ar chumas phagocytic na astrocytes trí chomharthaíocht IGF-1-IGF-1R agus a laghdaíonn taisceadh A.
Conair díghrádaithe einsím
D’fhéadfadh comharthaíocht IGF-1 slonn einsímí táireach A - éagsúla a uasghrádú, lena n-áirítear einsím spleách inslin (IDE), enkephalinase (NEP), agus meiteapróitéinasaí maitrís (MMPanna). Is féidir leis na heinsímí seo A a dhíghrádú ina blúirí beaga neamhthocsaineacha, rud a laghdódh sil-leagan A.
Imréiteach soithíoch agus feidhm bhacainn inchinne fola
Creidtear go bhfeabhsaíonn IGF-1 feidhm bhacainn na hinchinne fola agus go gcuireann sé chun cinn imréiteach A ó shreabhán idir-roinne go fuil imeallach. Is éard atá i gceist leis an bpróiseas seo slonn iompróirí A cosúil le próitéin 1 (LRP-1) a bhaineann le glacadóir lipoprotein ísealdlúis agus P-glycoprotein a rialáil. Mar sin féin, léirigh staidéir nach bhfuil sé deimhnithe go bhfuil éifeacht ag IGF-1 forimeallach ardaithe ar imréiteach A i ngach múnla, rud a thugann le tuiscint go bhféadfadh ról IGF-1 in imréiteach soithíoch A bheith ag brath ar thimpeallachtaí fiseolaíocha sonracha agus ar mhodhanna riaracháin.
Néar-athlasadh a rialáil
De ghnáth cuireann sil-leagan A faoi deara imoibrithe néar-athlastacha, ag gníomhachtú microglia agus astrocytes chun cítocíní athlastacha pro-a scaoileadh, rud a dhéanann damáiste néarónach níos measa. Léiríonn IGF-1 LR3 éifeacht rialála ar néar-athlasadh, b'fhéidir trí chosc a chur ar chonair chomharthaíochta NF - κ B agus laghdú a dhéanamh ar tháirgeadh cítocíní athlastacha pro- ar nós TNF - , IL-1 , agus IL-6 chun an freagra athlastach a mhaolú.
Éifeacht rialála agus fianaise IGF-1 LR3 ar phaiteolaíocht A
| Meicníocht Rialála | Fianaise Thurgnamhach | Córas Múnla |
| Claochlú ar mhoirfeolaíocht plaic | Laghdaíonn plaiceanna snáithíneacha, méadaítear plaiceanna támh | lucha transgenic 5XFAD |
| Laghdú ar olagaiméirí A | Leibhéil laghdaithe de mheáchan móilíneach íseal A oligomers | lucha transgenic 5XFAD |
| Phagocytosis na microglia | Feabhas a chur ar iontógáil peptide A 1-42 | Microglia BV-2 |
| Phagocytosis na astrocytes | Gníomhaíocht fheabhsaithe phagocytic arna idirghabháil ag IGF-1 | Astrocytes bunscoile |
| Rialachán neuroinflammatory | Scaoileadh laghdaithe cítocíní athlastacha pro- | Múnlaí iolracha AD |
Éifeachtaí Sonracha Réigiúnacha
Is díol spéise é go léiríonn tionchar IGF-1 LR3 ar phaiteolaíocht A sainiúlacht réigiún inchinn. Tá sé léirithe ag taighde gur thug cóireáil LR3 faoi deara go príomha feabhas ar phlaiceanna A sa cortex cerebral, cé nach raibh an éifeacht chomh suntasach sa hippocampus. D'fhéadfadh baint a bheith ag an difríocht réigiúnach seo le difríochtaí i leibhéil slonn IGF-1R, dlús cille glial, nó tréithe sil-leagan A i réigiúin inchinn éagsúla.
D’fhéadfadh an easpa feabhsúcháin ar phaiteolaíocht A sa hippocampus, príomh-réigiún inchinn le haghaidh foghlama agus cuimhne, a mhíniú go páirteach cén fáth nach raibh buntáistí suntasacha cognaíocha ag baint le cóireáil IGF-1 LR3 agus é ag feabhsú ualach iomlán A. Tugann an toradh seo le fios go bhféadfadh go n-éileoidh cóireáil rathúil AD a chinntiú go n-áiritheofar feabhsú paiteolaíochta leordhóthanach i réigiúin inchinne tábhachtacha a bhaineann le cuimhne.
Fianaise Thurgnamhach
Staidéir iolracha a dheimhnigh an easpa feabhsaithe cognaíocha iInstealladh IGF 1 LR3teiripe. Engel et al. cóireáilte le lucha 5XFAD le LR3 intranasal-IGF-1 ar feadh 7 mí agus rinne siad meastóireacht ar a bhfeidhm chognaíoch trí thástálacha iompraíochta iolracha, lena n-áirítear lúbra uisce Morris agus aithint réad nua. Chinn siad, cé gur tháinig feabhas ar phaiteolaíocht cortical A, níor athraigh an chóireáil comharthaí cognaíocha go mór. Ar an gcaoi chéanna, i dtrialacha cliniciúla daonna, níor léirigh ardú ainsealach leibhéil plasma IGF-1 buntáistí cognaíocha d'othair AD i dtriail secretagogue hormóin fáis aon bhliain. Níl an paradacsa seo uathúil do IGF-1 LR3, agus breathnaíodh feiniméin den chineál céanna i dteiripí spriocdhírithe A eile, mar shampla roinnt teiripí antasubstainte A ar féidir leo A a ghlanadh go héifeachtach ón inchinn ach a bhfuil sochair chognaíocha teoranta acu. Léiríonn sé seo go bhféadfadh bearnaí suntasacha a bheith sa tuiscint atá ann faoi láthair ar mheicníochtaí paiteolaíocha AD.
Míniú Féideartha ar Paradacsa
Castacht phaiteolaíoch agus do-aisiompaitheacht
Is galar próisis casta ilphaiteolaíoch é AD a chuimsíonn ní hamháin sil-leagan A, ach freisin gnéithe paiteolaíocha éagsúla cosúil le loit próitéine Tau, néar-athlasadh, mífheidhmiú synaptic, agus caillteanas néarónach. I gcéim dheireanach an ghalair, d’fhéadfadh go mbeadh pointe dochúlaithe bainte amach ag na hathruithe paiteolaíocha seo, agus fiú má ghlantar A sil-leagan, beidh próisis paiteolaíocha eile fós ag tiomáint chun cinn galair agus meath cognaíocha.
Go háirithe caillteanas neuronal, atá ina bhunús struchtúrach tábhachtach do lagú cognaíocha in othair AD. Ag tús cóireála IGF-1 LR3, d'fhéadfadh go mbeadh caillteanas néarónach suntasach tar éis tarlú, agus ní féidir le himréiteach simplí A na néaróin caillte agus naisc líonra néaracha a athbhunú.
Eisiúint Fuinneog Am Cóireála
Tugann fianaise níos mó agus níos mó le fios go bhféadfadh go mbeadh fuinneog ama cóireála ríthábhachtach ag teiripe spriocdhírithe. I gcéimeanna tosaigh an ghalair, d’fhéadfadh idirghabháil a bheith níos éifeachtaí nuair a bhíonn A paiteolaíochta ann cheana féin ach nach bhfuil próisis paiteolaíocha eile iartheachtacha fós le feiceáil go hiomlán. I gcéim dheiridh an ghalair, nuair a bheidh an t-imoibriú cascáide paiteolaíoch tosaithe go hiomlán, b'fhéidir nach leor imréiteach simplí A a thuilleadh chun dul chun cinn an ghalair a athrú.I bhformhór na staidéar réamhchliniciúil, cuirtear tús le cóireáil IGF-1 LR3 tar éis sil-leagan a bheith bunaithe, rud a d'fhéadfadh an fhuinneog cóireála is fearr a chailleann. Ní mór do thaighde amach anseo iniúchadh a dhéanamh ar éifeachtúlacht na n-idirghabhálacha ag céimeanna níos luaithe den ghalar.
Ciorcaid néaracha agus neamhoird synaptic plasticity
D’fhéadfadh athruithe leanúnacha ar phlaisteacht shionaptach agus mífheidhmiú ciorcaid néaracha a bheith mar thoradh ar nochtadh fadtéarmach d’olagaiméirí A, fiú má dhéantar A a ghlanadh, d’fhéadfadh na hathruithe feidhmiúla seo leanúint fós. Is eol go lagaíonn olagaiméirí cumas fadtéarmach (LTP), go gcuireann sé dúlagar fadtéarmach chun cinn (LTD), agus go gcuireann sé isteach ar thrácht agus cobhsaíocht an ghlacadóra néar-tharchuradóir. Ina theannta sin, fuair staidéir amach cé gur féidir le teiripe IGF-1 LR3 meáchan móilíneach íseal a laghdú oligomers A, d'fhéadfadh sé go mbeadh éifeachtaí teoranta aige ar speicis tocsaineacha eile A (56ligomers) a d'fhéadfadh leanúint ar aghaidh le hionchur móilíneach A * nó 56ligomers níos airde. feidhm shionaptach.
Clibeanna Te: instealladh igf 1 lr3, soláthraithe, monaróirí, monarcha, mórdhíola, ceannach, praghas, mórchóir, ar díol