Instealladh Elamipretide

1. Miopathies Mitochondrial Bunscoile (PMM)
Is lochtanna meitibileachta fuinnimh iad galair mitochondrial de bharr sócháin i DNA miteachondrial nó DNA núicléach, le léirithe cliniciúla lena n-áirítear laige matáin, éadulaingt aclaíochta, agus mífheidhm ilchóras. Is é Elamipretide an chéad druga spriocdhírithe a forbraíodh don chineál seo de mheicníocht galair trí éifeachtúlacht sintéise ATP a fheabhsú.

Príomhthaighde:
MMPOWER-Triail 1/2: Áiríodh le dhá thriail randamach-dallta 106 othar PMM a fuair instealltaí subcutaneous de 40 mg in aghaidh an lae ar feadh 24 seachtaine. Léirigh na torthaí gur mhéadaigh an t-achar siúil 6 nóiméad (6MWD) den ghrúpa cóireála 24.3 méadar (p=0.03) i gcomparáid leis an mbunlíne, agus tháinig laghdú 1.5 méadar ar an ngrúpa phlaicéabó; Ag an am céanna, tháinig feabhas suntasach ar scór tuirse an othair (FIS) (p=0.01).

2.-díghiniúint macúlach a bhaineann le haois thirim (AMD Tirim)
Is é AMD Tirim an phríomhchúis le daille sa daonra scothaosta, arb iad is sainairíonna é díghiniúint fótareceptors de bharr mífheidhm mitochondrial i gcealla an epithelium lí reitineach (RPE). Díríonn Elamipretide ar dheisiú meitibileacht fuinnimh i gcealla RPE trí instealladh áitiúil (infhéitheach nó fo-chomhchuingeach).

Dul chun cinn cliniciúil:
Triail ReNEW: Áiríodh i staidéar domhanda Chéim III 600 othar a raibh atrophy geografach (GA) orthu chun éifeachtúlacht instealladh fo-chomhchuingeach a mheas ag dáileog de 40 mg / seachtain. Léirigh anailís mheántéarmach go raibh an ráta fáis bliantúil de limistéar GA sa ghrúpa cóireála 22% níos ísle ná mar a bhí sa ghrúpa phlaicéabó (p=0.04), agus tháinig méadú 18% ar ráta cobhsaíochta na géire radhairc is fearr ceartaithe (BCVA).
Conair gnímh:
Tá sé deimhnithe ag samhlacha ainmhithe gur féidir le Elamipretide bac a chur ar sil-leagan lipofuscin i gcealla RPE, carnadh táirge gníomhachtaithe comhlántach C3d a laghdú, agus mar sin moill a chur ar dhíghiniúint reitineach.

1. Athmhúnlú struchtúrach mitochondrial
Cuireann Elamipretide fáinne aramatach hidreafóbach isteach sa déchiseal fosfailipidí chun coimpléasc cobhsaí a dhéanamh, ar an mbealach seo:

Socrú an-ordaithe cristae a choinneáil agus nochtadh suíomhanna gníomhacha ATP synthase a mhéadú;
Cosc a chur ar cardiolipin ó shíorú go dtí an membrane mitochondrial seachtrach, bac a chur ar scaoileadh cytochrome c, agus frithghníomhú cascáideach apoptosis a chosc.
2. Comhardú ocsaí a rialáil
Imréiteach ROS: Anions superoxide (O ₂⁻) agus sárocsaíd hidrigine (H ₂ O ₂) a neodrú go díreach, ag laghdú leibhéal táirge sárocsaídiúcháin lipid MDA;
Gníomhachtú einsímí frithocsaídeacha: Uasrialáil slonn SOD2 agus GPx1, rud a fhágann go mbeidh éifeacht chosanta fhada-mharthanach.

1. Ceangal spriocdhírithe de cardiolipin
An mheicníocht lárnach gníomhaíochta deInstealladh elamipretideina cheangal sonrach leis an eochairfhosfailipid sa scannán inmheánach mitochondrial, cardiolipin. Is iad fosfailipidí na móilíní lárnacha a chothaíonn sláine struchtúr cristae mitochondrial agus feidhm slabhra aistrithe leictreon (ETC). D'fhéadfadh a n-ocsaídiú nó a n-athmhúnlú a bheith mar thoradh ar mhiondealú ar acmhainneacht membrane mitochondrial (Δ PSI m) agus ar chosc ar shintéis ATP. Ceanglaíonn Elamipretide leis an ngrúpa cloigeann cairdilipín trí idirghníomhaíochtaí leictreastatacha, rud a chruthaíonn coimpléasc cobhsaí:
Struchtúr cobhsaí membrane mitochondrial: cuireann sé cosc ​​​​ar cardiolipin ar imirce ón membrane istigh go dtí an membrane seachtrach faoi strus ocsaídiúcháin, agus seachnaíonn sé gníomhachtú iomarcach autophagy mitochondrial.
Aisghabháil poitéinseal membrane: Sa mhúnla díobhála ischemia-reperfusion, is féidir le Elamipretide Δ PSI m a athbhunú ó 65% den leibhéal bonnlíne go 92%, ag druidim le leibhéal fíocháin shláintiúla.

Cosc ar shárocsaídiú lipid: I gcealla epithelial lí reitineacha othar a bhfuil meathlú macúlach a bhaineann le haois thirim (AMD tirim) acu, is féidir le cóireáil drugaí an carnadh 4-hiodrocsaionenal (4-HNE) a laghdú 83%.

3. Athmhúnlú meitibileacht fuinnimh
Tá éifeacht ag Elamipretide ar shintéis ATP -fíochán sonrach:
Matán cnámharlaigh: In othair BTHS, féadann cógais leibhéal ATP na matán ceathrúpaí a mhéadú ó bhunlíne 12.3 μ mol/g go 16.7 μ mol/g (p=0.03), agus tiúchan serum lachtáit a laghdú 41%.
Cairdimíleapaite: Léirigh múnla cliseadh croí canine gur féidir le húsáid fadtéarmach Elamipretide feabhas a chur ar chodán díothachta ventricular chlé (LVEF) ó 28% go 39% agus leibhéil N-teirminéal peptíde natríuretic pro inchinne (NT proBNP) a laghdú faoi 57%.
Duán: I múnla luiche de ghortú athfhriotail ischemia, d'athchóirigh cóireáil drugaí leibhéil ATP sa choirtéis duánach go 89% den ghrúpa máinliachta seabánach, agus laghdaigh líon na gcealla dearfacha TUNEL faoi 62%.

2. -díghiniúint macúlach a bhaineann le haois thirim (AMD tirim)
Triail Chéim II (ReCLAIM): Léiríonn sonraí a eisíodh in 2022:
Éifeachtúlacht: Sa ghrúpa 40 mg/lá, tháinig laghdú 29% (p=0.04) ar ráta fáis an limistéir atrophy geografach (GA), agus tháinig feabhas 12.3 pointe ar scór ceistneoir na feidhme amhairc (NEI VFQ-25) (p=0.01).
Sábháilteacht: Ní raibh aon difríocht shuntasach i minicíocht na dteagmhas díobhálach a bhain le drugaí i gcomparáid leis an ngrúpa phlaicéabó (18% vs 15%), agus níor fhulaing ach othar amháin frithghníomhartha ailléirgeacha ar shuíomh insteallta éadroma.
Dearadh Chéim III: Bunaithe ar aiseolas FDA, agus ráta fáis limistéar GA mar phríomhphointe deiridh, tá sé beartaithe againn 1200 othar a earcú agus táimid ag súil go gcríochnófar é faoi 2026.