Tesamorelincomhdhéanta de 44 seicheamh aimínaigéad d’fhachtóir a scaoileann hormón fáis daonna (GRF). 3-tá heicneanoil ceangailte leis an N-iarmhair teirminéil dá tyrosine. Is é an fhoirmle mhóilíneach C221H366N72O67S. XC2H4O (x ≈ 7), CAS 901758-09-6 agus CAS 218949-48-5, le meáchan móilíneach coibhneasta (bonn saor in aisce) de 5135.9. Is fachtóir nua scaoileadh hormóin fáis iad analógacha nach féidir ní hamháin gnáth-secretion hormóin fáis a athbhunú sa chorp, ach freisin an méadú ar fhíochán saille visceral (CBL) a laghdú, neamhghnáchaíochtaí lipid fola agus cáilíocht na beatha a fheabhsú, agus cothromaíocht dhinimiciúil glúcóis sa chorp a chothabháil. Cheadaigh Riarachán Bia agus Drugaí na SA an druga i mí na Samhna 2010 le haghaidh cóireáil siondróm neamhord meitibileachta saille a bhaineann le VEID. Tá peptide tesamorelin againn le díol, ach ba chóir a thabhairt faoi deara go bhfuil na táirgí a sholáthraíonn Shaanxi BLOOM Tech Co., Ltd. le haghaidh úsáide saotharlainne amháin.
Ár gcuid táirgí
COA Teamhairlin
Áirítear na céimeanna seo a leanas le modh chun íonú trí chrómatagrafaíocht leachta ardfheidhmíochta céim aisiompaithe:
1) Déantar an craiceann garbh timorelin a fhaightear ó shintéis chéim soladach a thuaslagadh in uisce dí-ianaithe, agus is é an chéim stáiseanóireachta ná colún glóthach shilice céim droim ar ais le glóthach shilice nasctha tetraalkyl silane, glóthach shilice nasctha octaalkyl silane nó glóthach shilice nasctha le octadeicile, agus is é an chéim soghluaiste ná dhá chéim, inarb é an tuaslagán triethylamine A fosfáit triethylamine agus fosfáit íon. céim B, agus déantar íonú elution grádán chun tuaslagán craiceann an bhuaic sprice a bhailiú
2) Tá an réiteach a fhaightear comhchruinnithe ag galú rothlach i bhfolús, agus tá an réiteach tiubhaithe in áirithe le haghaidh fuireachas
3) Bain úsáid as roisín malairte anion a mhalartú agus a thiontú i coolate
4) Déantar an tuaslagán cortisone ardíonachta deiridh a dhíriú agus a reo trí dhí-chomhbhrú, a rothlú agus a ghalú arís chun táirge críochnaithe púdraithe a fháil.
Tá an modh seo oiriúnach le haghaidh íonú tionsclaíoch temorelin. Ní féidir é a fháil ach craiceann scagtha le íonacht níos mó ná 98.0%, ach freisin a tháirgeadh i mbaisceanna chun freastal ar riachtanais íonachta ard, toradh ard, ar chostas íseal agus éifeachtacht ard.
Modh sintéise
|
|
|
|
|
Ullmhaíodh an roisín peiptíde A trí Fmoc-Leu-OH agus aimínaigéid chosanta eile a chúpláil le roisín mar iompróir in ord temorelin
Is slánuimhir é an blúire cosanta iomlán B1-Bn (n a shásaíonn 2 Níos lú ná nó cothrom le n<21) was synthesized by solid phase synthesis method respectively. The sequence of the fragments is part of the sequence of temorelin, and the sequence of total amino acids after connecting A and B1-Bn is the same as that of temorelin
Rinneadh an roisín peiptíde A a chúpláil i ndiaidh a chéile leis an blúire cosanta iomlán B1{-Bn agus aigéad tras-heicseanóch ar an bpais soladach chun an roisín peiptíde temorelin a fháil
Pirealú roisín peptide temorelin chun amhpheptíd a fháil. Tá an modh chun temorellin a ullmhú éasca a oibriú, íseal i gcostas, simplí i íonú agus ard i dtáirgeadh
Díríonn an stair taighde ar chóireáil neamhoird meitibileachta saille a bhaineann le VEID (Víreas Easpa Imdhíonachta Daonna). Seo thíos roinnt príomhphointí faoin stair taighde:
1. Réamhchinntí
I measc na n-othar atá ionfhabhtaithe le VEID, d'fhéadfadh roinnt cógas a bheith ina gcúis le meitibileacht lagaithe saille le linn cóireála, go háirithe carnadh iomarcach saille bhoilg. Ní hamháin go dtéann an t-athrú seo i bhfeidhm ar chuma fhisiciúil na n-othar, ach tá baint aige freisin le baol méadaithe neamhghnáchaíochtaí meitibileach agus galair cardashoithíoch. Mar sin, tá an cuardach le haghaidh drugaí ar féidir leo an neamhord meitibileachta saille seo a chóireáil go héifeachtach a bheith ina threo taighde tábhachtach.
2. Meicníocht staidéar gnímh
Scaoileadh hormón fáis (GH) sa chorp a rialáil trí aithris agus feabhas a chur ar ghníomhaíocht hormón a scaoileann hormón fáis daonna (GHRH). Tá ról lárnach ag hormón fáis i rialáil fás, sintéis agus meitibileacht fíocháin an chomhlachta, agus spreagann sé secretion hormone fás trí cheangal a dhéanamh ar an receptor GHRH sa fhaireog pituitary, rud a ardaíonn leibhéal GH sa chorp. Soláthraíonn an fionnachtain seo bunús teoiriciúil chun neamhoird mheitibileachta lipid a bhaineann le VEID a chóireáil leTesamorelin.
3. Staidéir chliniciúla
Bunaithe ar an meicníocht gníomhaíochta, rinne taighdeoirí roinnt trialacha cliniciúla chun a éifeachtúlacht a mheas maidir le cóireáil a dhéanamh ar dhislipidemia bainteach le VEID. Tá sé léirithe ag na staidéir seo go laghdaíonn cóireáil go mór an carnadh saille bhoilg agus go bhfuil sé éifeachtach freisin chun comharthaí othair caillteanas saille a fheabhsú. Is féidir leis seo tionchar dearfach a bheith aige ar shláinte shíceolaíoch agus fhisiciúil othar araon.
4. Faomhadh FDA
Bunaithe ar thorthaí dearfacha na staidéar cliniciúil seo, cheadaigh an Riarachán Bia agus Drugaí SAM (FDA) é (salann aicéatáit Tesamorelin, Egrifta) chun neamhoird mheitibileachta saill a bhaineann le VEID a chóireáil in 2010. Ba é seo an chéad druga a cheadaigh an FDA chun neamhoird meitibileachta lipid a chóireáil.
Go hachomair, stair naTesamorelinIs éard a bhí i dtaighde ná fionnachtain éifeachtaí teiripeacha féideartha, iniúchadh domhain ar mheicníochtaí gníomhaíochta, bailíochtú éifeachtúlachta trí thrialacha cliniciúla, agus faomhadh rialála ar deireadh. Ní hamháin go soláthraíonn rath an phróisis seo rogha theiripeach nua d'othair atá ionfhabhtaithe le VEID, ach cuireann sé smaointe nua ar fáil freisin maidir le cóireáil a dhéanamh ar neamhoird eile a bhaineann le neamhoird meitibileachta saille.
|
|
|
|
Coscann Tesamorelin GSK-3 agus laghdaíonn sé fosfarú próitéin tau trí IGF-1
Is analóg fachtóir scaoileadh hormóin fáis (GHRH) é Tesamorelin atá sintéisithe go saorga ar féidir leis an secretion hormone fás (GH) ón bhfaireog pituitary roimhe a spreagadh, rud a chuireann isteach ar an leibhéal inslin -cosúil le fachtóir fáis-1 (IGF-1). Le blianta beaga anuas, tá sé faighte amach ag taighde go bhféadfadh Tesamorelin fosfarú próitéin tau a rialáil trí bhealaí comharthaíochta a bhaineann le IGF-1, rud a thugann dóchas nua do chóireáil galair néar-mheathlúcháin.
Saintréithe GSK-3 agus a ghaol le fosfarú próitéin tau
Struchtúr agus Tréithe Einsímeacha GSK-3
Is kinase próitéin serine / threonine é Glycogen synthase kinase-3 (GSK-3) atá i láthair go forleathan i gcealla. Tá tréithe struchtúracha uathúla ag GSK-3 agus tá a ghníomhaíocht á rialú ag fachtóirí iolracha. Ag an gcuid eile, tá gníomhaíocht basal áirithe ag GSK-3, agus feabhsaítear a ghníomhaíocht tuilleadh nuair a ghníomhaíonn sé le comharthaí in aghaidh an tsrutha. Tá raon leathan foshraitheanna ag GSK-3 agus féadann sé próitéiní éagsúla a phosphorylate, ag glacadh páirte i cosáin chomharthaíochta éagsúla agus próisis fiseolaíocha laistigh de chealla.
Fosfarú próitéin tau ag GSK-3
Is próitéin a bhaineann le microtubules é próitéin Tau a ghlacann páirt go príomha i gcóimeáil agus cobhsaíocht microtubules i néaróin. Tá ilshuímh fosfarylation ar phróitéin tau, agus tá GSK-3 ar cheann de na príomh-kinases a chatalaíonn fosfarú próitéin tau. Is féidir le GSK-3 iarmhair serine agus threonine de phróitéin tau a aithint agus a phosphorylate go sonrach, mar shampla Ser396, Thr231, etc. D'fhéadfadh laghdú ar a chumas ceangailteach le microtubules a bheith mar thoradh ar phosphorylation iomarcach próitéin tau, cur isteach ar struchtúr microtubules, rud a chuireann isteach ar iompar ábhar agus gnáthfheidhm néaróin, rud a fhágann bás ar deireadh thiar.
Ról GSK-3 i galair neurodegenerative
I galair neurodegenerative mar AD, tá méadú neamhghnácha ar ghníomhaíocht GSK-3, a bhaineann go dlúth le fosfarú próitéin tau iomarcach agus foirmiú tangles neurofibrillary. Tá sé léirithe ag taighde gur féidir le bac ar ghníomhaíocht GSK-3 leibhéal fosfarylation próitéine tau a laghdú, athruithe paiteolaíocha néarónacha a fheabhsú, agus moill a chur ar dhul chun cinn galair. Mar sin, tá GSK-3 tagtha chun bheith ar cheann de na spriocanna tábhachtacha maidir le cóireáil galair néar-mheathlúcháin.
Meicníocht Tesamorelin a spreagann secretion IGF-1
Lorem ipsum dolor sit amet consectetur
Idirghníomhaíocht idir Tesamorelin agus gabhdóir GHRH
Is féidir le Tesamorelin, mar analóg GHRH, ceangal go sonrach le gabhdóirí GHRH ar dhromchla cealla pituitary roimhe seo. Tá ard-chleamhnas agus sainiúlacht ag an gceangal seo, cosúil leis an idirghníomhú idir GHRH nádúrtha agus gabhdóirí. Nuair a cheanglaíonn Tesamorelin leis an ngabhdóir GHRH, cruthaíonn sé athrú comhfhoirmiúil ar an ngabhdóir, rud a ghníomhaíonn cosán comharthaíochta cúpláilte próitéin G laistigh den chill.
Conairí comharthaíochta intracellular a ghníomhachtú
Tar éis do Tesamorelin ceangal a dhéanamh le gabhdóirí GHRH, gníomhaíonn an próitéin G gníomhachtaithe tuilleadh cyclase adenylate (AC), rud a fhágann go dtiocfaidh méadú ar leibhéil monófosfáit adenosine timthriallach intracellular (cAMP). Gníomhaíonn CAMP, mar an dara teachtaire, próitéin kinase A (PKA). Is féidir le PKA spriocphróitéiní éagsúla iartheachtacha a phosphorylate, lena n-áirítear fachtóirí trascríobh, rud a chuireann tras-scríobh agus léiriú géinte GH chun cinn, rud a fhágann go dtiocfaidh méadú ar an secretion GH ar deireadh thiar.
Ionduchtú sintéise IGF-1 ag GH
Shínigh GH isteach i ngníomhartha sruth na fola ar fhíocháin mar an t-ae, ag gníomhachtú cosán comharthaíochta JAK-STAT laistigh de chealla ae chun tras-scríobh agus léiriú na géine IGF-1 a chur chun cinn. Tar éis ceangal le gabhdóirí GH ar dhromchla na gcealla ae, gníomhaíonn GH kinases JAK a bhaineann le gabhdóirí, a chuireann próitéiní STAT fosphorylate tuilleadh. Cruthaíonn próitéiní STAT fosfarlaithe dimers, téann siad isteach sa núicléas, ceanglaíonn siad le réigiún tionscnóra na géine IGF-1, agus cuireann siad tús le sintéis agus secretion IGF-1.
Cuireann IGF-1 bac ar chonair chomharthaíochta ghníomhaíocht GSK-3
Gníomhachtú receptor IGF-1
Tar éis IGF-1 a scaoileadh isteach sa sruth fola, ceanglaíonn sé leis an receptor IGF-1 (IGF-1R) ar dhromchla na spriocchealla. Is receptor tyrosine kinase é IGF-1R. Nuair a cheanglaíonn IGF-1 leis an receptor, déanann sé athrú comhfhoirmiúil agus gníomhaíonn sé gníomhaíocht tyrosine kinase an receptor. Féin-fosfarylates gníomhachtaithe IGF-1R agus fosfarylates móilíní comharthaíochta iartheachtacha, mar shampla próitéiní substráit gabhdóra inslin (IRS).
Conair comharthaíochta PI3K Akt a ghníomhachtú
Is féidir le próitéiní IRS fosphorylated fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) a earcú agus a ghníomhachtú. Déanann PI3K catalú ar fhoirmiú fosfatidylinositol-3,4,5-triphosphate (PIP3) ó fosfatidylinositol-4,5-diphosphate (PIP2) ar an membrane cille. Is féidir le PIP3, mar an dara teachtaire, próitéin kinase B (Akt) a earcú ar an scannán cille agus é a ghníomhachtú. Is príomh-mhóilín é Akt gníomhachtaithe a chuireann bac ar ghníomhaíocht GSK-3.
Éifeacht coisctheach Akt ar GSK-3
Is féidir le Akt iarmhair serine ar leith (cosúil le Ser9) de GSK-3 a phosphorylate go díreach, agus tá bac ar ghníomhaíocht fosfarylated GSK-3. Coscann an éifeacht coisctheach seo GSK-3 ó fhoshraitheanna fosfarylating cosúil le próitéin tau, rud a laghdóidh leibhéil neamhghnácha fosfarylation próitéine tó.
Tionchar coiscthe gníomhaíochta GSK-3 ar leibhéil phosphorylation próitéin tau
Taighde turgnamhach in vitro
Turgnaimh cille in vitro, nocht taighdeoirí cealla néaróin don timpeallacht Tesamorelin nó IGF-1 agus ansin thomhais siad an leibhéal fosfarylation próitéin tau. Léirigh na torthaí, tar éis cóireála le Tesamorelin agus IGF-1, gur laghdaíodh gníomhaíocht GSK-3 i gcealla néaróin go suntasach, agus laghdaíodh go suntasach leibhéil fosfarylation próitéin tau ag láithreáin iolracha fosfarylation. Léiríonn sé seo go gcuireann Tesamorelin bac ar ghníomhaíocht GSK-3 tríd an gcosán comharthaíochta IGF-1-Akt, ag laghdú go héifeachtach fosfarú próitéin tau.
Taighde turgnamhach ainmhithe
I múnlaí ainmhithe, mar shampla samhlacha luch trasgenic AD, tar éis cóireála le Tesamorelin, tháinig méadú ar leibhéil IGF-1 i bhfíochán inchinn na lucha, cuireadh bac ar ghníomhaíocht GSK-3, agus tháinig laghdú ar leibhéil fosfarú próitéin tau. Ag an am céanna, feabhsaíodh feidhm chognaíoch lucha agus laghdaíodh damáiste neuronal. Deimhníonn na torthaí turgnamhacha ainmhithe seo tuilleadh éifeachtacht mheicníocht Tesamorelin chun GSK-3 a chosc agus chun fosfarú próitéin tau a laghdú trí IGF-1 in vivo.
CCanna
1. Ceist: An bhfuil feidhmchláir ionchasacha ag Tesamorelin maidir le carnadh saille amhairc nach bhfuil gaolmhar leis? Cad iad na sonraí reatha?
Freagra: Cé nach bhfuil Tesamorelin ceadaithe ach ag an FDA faoi láthair chun carnadh saille visceral a bhaineann le VEID a chóireáil, rinneadh staidéir ar scála beag a rinne iniúchadh ar a éifeachtaí ar chúiseanna eile otracht visceral (cosúil le siondróm meitibileach, galar ae sailleacha neamh-alcólach). Tugann na réamhshonraí le tuiscint go bhféadfadh sé saille visceral a laghdú agus íogaireacht inslin a fheabhsú, ach níl an éifeachtúlacht agus an tsábháilteacht fhadtéarmach aitheanta ag institiúidí údarásacha. Is fiú a thabhairt faoi deara go mbaineann a mheicníocht gníomhaíochta (analóg hormón fáis-a scaoileann hormón) go teoiriciúil le haon chúis le carnadh iomarcach saille visceral, ach meastar go bhfuil sé seo "úsáid as lipéad" agus go bhfuil an costas cóireála thar a bheith ard (suas go dtí os cionn $30,000 in aghaidh na bliana), rud a chuireann srian le fairsingiú taighde gaolmhar.
2. C: An bhfuil aon cheanglais shonracha ann maidir le suíomh insteallta Tesamorelin? Cén fáth a moltar instealladh bhoilg i gcleachtas cliniciúil?
A: Is é an moladh cliniciúil ná instealladh faoi chraiceann an bolg (ag seachaint limistéar 5-ceintiméadar timpeall an navel), agus ní rogha randamach é seo. Fuair staidéir chógaschinéiteach luatha amach, i gcomparáid le hinstealladh sa thigh nó sa lámh, go bhfuil ionsú an druga níos cobhsaí agus go bhfuil minicíocht frithghníomhartha díobhálacha áitiúla (cosúil le deargadh, swelling agus hardening) beagán níos ísle. D’fhéadfadh sé seo a bheith bainteach le saintréithe an tsoláthair fola agus dlús fíocháin na saille subcutaneous sa bolg. Ina theannta sin, is gá an suíomh insteallta a rothlú chun míchothú saille (atrophy nó hyperplasia) a sheachaint, rud atá tábhachtach go háirithe d'othair VEID a bhfuil dáileadh saille neamhghnácha acu.
3. C: An ndéanfaidh -úsáid fhadtéarmach Tesamorelin difear do rithim secretion hormóin fáis an duine féin (GH) nó an mbeidh cosc ar aiseolas mar thoradh air?
A: There is a theoretical risk, but the existing clinical data (with the longest study lasting approximately 2 years) do not show that Tesamorelin causes definite GH axis feedback inhibition or permanent secretion disorder. As a growth hormone-releasing hormone (GHRH) analogue, it mimics physiological pulse stimulation and is more likely to maintain the rhythmicity of GH secretion compared to direct exogenous growth hormone supplementation. However, after discontinuation, visceral fat usually returns to the pre-treatment level within several months, suggesting that its effect is "reversible regulation" rather than a cure. The long-term impact on the hypothalamic-pituitary axis has not been sufficiently studied in the population using it for ultra-long-term use (>5 bliana).
4. Ceist: Cad iad na dúshláin shonracha i sintéis Tesamorelin agus íonacht na polypeptide? Cén fáth a bhfuil forbairt drugaí cineálacha níos deacra?
Freagra: Is peptide sintéiseach é Tesamorelin atá comhdhéanta de 44 aimínaigéid. Bíonn dhá dheacracht annamh ag baint lena tháirgeadh:
Saincheist cobhsaíochta: Tá an slabhra peptide seans maith go ocsaídiú nó hidrealú, go háirithe an tyrosine ag an 1ú suíomh agus an teirminéal amide C- ag an 44ú suíomh. Éilíonn sé seo coinníollacha an-dian maidir le próisis táirgthe (cosúil le sintéis pas soladach, íonú agus reo).
Riosca imdhíonachta: Fiú is féidir le mionearráidí nó neamhíonachtaí seichimh (cosúil le peiptídí teasctha) táirgeadh antasubstaintí a spreagadh, rud a d’fhéadfadh GHRH ingenous a neodrú nó éifeachtúlacht a laghdú. Rialaíonn an druga bunaidh ábhar eisíontais go<0.1% through proprietary purification technology, while generic drugs need to prove bioequivalence not only in terms of pharmacokinetics but also in terms of immunogenicity characteristics, which increases the development barrier.
Clibeanna Te: tesamorelin cas 218949-48-5, soláthraithe, monaróirí, monarcha, mórdhíola, ceannach, praghas, mórchóir, ar díol