6-O-BeinsilcuanineIs substaint cheimiceach thábhachtach é (BG), ar soladach púdar bán é le struchtúr criostail réasúnta cobhsaí. Is í an fhoirmle mhóilíneach C12H11N5O, agus is í an uimhir CAS ná 19916-73-5. Tá tuaslagthacht áirithe aige i meatánól, le tuaslagthacht de 20 mg/mL. Ina theannta sin, tá sé intuaslagtha i DMF (N, N-dimethylformamide) ach dothuaslagtha in uisce. Tá raon leathan feidhmeanna aige i réimsí na míochaine agus na bithcheimice. Is analóg guainín é agus coscaire ar einsím deisiúcháin DNA O6 ailcile guanín DNA ailcile transferase (MGMT/AGT). Mar fhoshraith AGT, aistrítear a ghrúpa beinsile chuig an iarmhar cistéin de AGT, ag díghníomhú do-aisiompaithe AGT agus ag cosc ar dheisiú DNA. Féadann sé apoptosis cealla meall a chothú agus tá gníomhaíocht frith-meall aige.
|
|
|
|
Foirmle Cheimiceach |
C12H11N5O |
|
Aifreann cruinn |
241.10 |
|
Meáchan Móilíneach |
241.25 |
|
m/z |
241.10 (100.0%), 242.10 (13.0%), 242.09 (1.8%) |
|
Anailís eiliminteach |
C, 59.74; H, 4.60; N, 29.03; O, 6.63 |
Tá modhanna éagsúla ann chun sintéisiú a dhéanamh6-O-Beinsilcuanine, agus tá buntáistí agus míbhuntáistí éagsúla ag bealaí sintéiseacha éagsúla. Chun modh sintéise cuí a roghnú ní mór fachtóirí a bhreithniú mar infhaighteacht na n-amhábhar, éadrom coinníollacha imoibrithe, íonacht agus toradh an táirge. Tabharfaidh an t-alt seo isteach roinnt modhanna coitianta chun O-6-beinsilcuanine a shintéisiú, agus tabharfaidh sé míniú mionsonraithe ar a meicníochtaí agus a gcéimeanna sintéise.
Cineálacha meaisínithe CNC
Lorem ipsum dolor sit amet consectetur adipisicing elit.
Modh sintéise
1.1 Amhábhair agus imoibrithe
2-Aimín-6-chlórapurín (ACP)
Triethylenediamine (DABCO)
Alcól beinsile
Hidrid sóidiam
Catalaíoch (cosúil le catalaíoch aistrithe céime)
1.2 Céimeanna sintéise
(1)
Imoibriú 2-aimín-6-cloropurine le triethylenediamine a ghiniúint DABCO purine idirmheánach. De ghnáth déantar an chéim seo den imoibriú faoi choinníollacha ainhidriúla chun tionchar na taise ar an imoibriú a sheachaint.
(2)
Imoibriú ionadach núicléifileach a dhéanamh idir alcól íonán DABCO idirmheánach agus alcól beinsile faoi chatalú hidríde sóidiam chun O-6-beinsilegainín a ghiniúint. De ghnáth éilíonn an chéim seo den imoibriú téamh chun dul chun cinn an imoibrithe a chur chun cinn, agus an t-am imoibrithe agus an teocht a rialú chun giniúint seachtháirgí a sheachaint.
1.3 Meicníocht shintéise
Baineann meicníocht an mhodh sintéise seo go príomha le frithghníomhartha ionadú nucleophilic. Sa chéad chéim, feidhmíonn triethylenediamine mar bhonn chun an t-adamh clóirín de 2-aimín-6-clóirínín a bhaint, ag giniúint an purine DABCO idirmheánach. Sa dara céim, gníomhaíonn an grúpa hiodrocsaile alcóil beinsile mar nucleophile chun ionsaí a dhéanamh ar an adamh nítrigine sa DABCO purine idirmheánach, ag giniúint O-6-beinsilguanine agus an grúpa fágála comhfhreagrach.
1.4 Íonú Táirge
Tar éis an t-imoibriú a bheith críochnaithe, faightear an táirge amh trí chéimeanna cosúil le scagachán, níocháin agus triomú. Ansin, íonaíodh an táirge amh trí úsáid a bhaint as modhanna cosúil le crómatagrafaíocht colúin agus athchriostalú chun O-6-beinsiluainín ardíonachta a fháil.
2.1 Amhábhair agus imoibrithe
6-Chloroguanine
Alcól beinsile
Catalaíoch (cosúil le catalaíoch aistrithe céime)
Alcaile (ar nós hiodrocsaíd sóidiam)
2.2 Céimeanna sintéise
(1)
Imoibriú 6-chloroguanine le halcól beinsile i láthair catalaíoch agus bonn a tháirgeadh O-6-beinsilcuanine. De ghnáth is gá an chéim seo den imoibriú a dhéanamh faoi choinníollacha téimh agus corraigh chun dul chun cinn an imoibrithe a chur chun cinn.
(2)
Tar éis an t-imoibriú a bheith críochnaithe, faightear an táirge amh trí chéimeanna cosúil le scagachán, níocháin agus triomú. Ansin, íonaíodh an táirge amh trí úsáid a bhaint as modhanna cosúil le crómatagrafaíocht colúin agus athchriostalú chun O-6-beinsiluainín ardíonachta a fháil.
2.3 Meicníocht shintéise
Baineann meicníocht an mhodh sintéise seo go príomha le frithghníomhartha ionaid. Sa imoibriú, gníomhaíonn an grúpa hiodrocsaile alcóil beinsile mar nucleophile chun ionsaí a dhéanamh ar an adamh clóirín i 6-chloroguanine, ag giniúint O-6-beinsileguanine agus an grúpa fágála comhfhreagrach. Is féidir le láithreacht catalaíoch agus bunanna an t-imoibriú a luathú agus táirgeacht na dtáirgí a mhéadú.
2.4 Íonú Táirge
Cosúil leis an modh thuas, tá gá le íonú an táirge amh tar éis don imoibriú a bheith críochnaithe. Is féidir O-6-beinsileguanine ard-íonachta a fháil trí mhodhanna cosúil le crómatagrafaíocht colún agus athchriostalú.
Chomh maith leis an dá mhodh sintéise coitianta a luaitear thuas, tá modhanna eile ann chun O-6-beinsilguanine a shintéisiú. Mar shampla, is féidir O-6-beinsilcuanine a shintéisiú trí imoibriú ionadach idir 6-clóraguanine agus bróimíd beinsile i láthair bonn, nó trí 6-chlóroguanín a thiontú ar dtús leis an alcól nó an aildéid comhfhreagrach agus ansin é a chomhdhlúthú le hailídí beinsile. Tá a gcuid buntáistí agus míbhuntáistí féin ag na modhanna seo, agus ní mór an roghnú sonrach a chothromú bunaithe ar choinníollacha agus ar riachtanais turgnamhacha.
Dearadh & pleanáil ailtireachta sint occaecat cupidatat proident, seilbh ar m'anam ar fad, cosúil le maidineacha milis an earraigh a thaitníonn liom le mo chuid ar fad...Dearadh & pleanáil ailtireachta sint occaecat cupidatat proident, a ghlac seilbh ó m'anam ar fad, cosúil le maidineacha milis an earraigh seo a thaitníonn liom le mo chuid féin ar fad. do eiusmod tempor incididunt la laboure et dolore magna aliqua. é enim ad minim veniam.
Dearadh & pleanáil ailtireachta sint occaecat cupidatat proident, seilbh ar m'anam ar fad, cosúil le maidineacha milis an earraigh a thaitníonn liom le mo chuid ar fad...Dearadh & pleanáil ailtireachta sint occaecat cupidatat proident, a ghlac seilbh ó m'anam ar fad, cosúil le maidineacha milis an earraigh seo a thaitníonn liom le mo chuid féin ar fad. do eiusmod tempor incididunt la laboure et dolore magna aliqua. é enim ad minim veniam.
Comparáid agus Roghnú Modhanna Sintéise
Tá buntáistí agus míbhuntáistí éagsúla ag modhanna sintéise éagsúla O-6-benzylguanine. Mar shampla, tá buntáistí ag baint leis an modh sintéise a úsáideann 2-aimín-6-cloropurine mar amhábhar a bhaineann le hinfhaighteacht éasca amhábhar agus coinníollacha imoibrithe éadroma, ach d'fhéadfadh go mbeadh gá le céimeanna íonú níos casta. D'fhéadfadh go mbeadh táirgeacht níos airde agus céimeanna íonú níos simplí ag baint leis an modh sintéise a úsáideann 6-chloroguanine mar amhábhar, ach d'fhéadfadh go mbeadh sé sách deacair an t-amhábhar a fháil.
Agus modh sintéise á roghnú, is gá na fachtóirí seo a leanas a chur san áireamh:
Fáil éasca ar amhábhar:
Má roghnaítear modhanna sintéise le hamhábhair atá ar fáil go héasca agus ar chostas íseal, féadtar costais táirgthe a laghdú agus tairbhí eacnamaíocha a fheabhsú.
01
Coinníollacha imoibrithe éadroma:
Má roghnaítear modh sintéise le coinníollacha imoibrithe éadroma atá inrialaithe go héasca, féadfar giniúint fotháirgí a laghdú agus íonacht an táirge a fheabhsú.
02
Toradh agus íonacht an táirge:
Is féidir le modh sintéise a roghnú le toradh ard agus íonacht mhaith feabhas a chur ar cháilíocht agus ar iomaíochas margaidh an táirge.
03
Castacht na gcéimeanna sintéise:
Is féidir le roghnú modh sintéise le céimeanna sintéise simplí agus éasca le feidhmiú éifeachtúlacht táirgthe a fheabhsú agus costais táirgthe a laghdú.
04
Ag cur na fachtóirí thuas san áireamh, modh sintéise oiriúnach le haghaidh6-O-Beinsilcuanineis féidir a roghnú bunaithe ar riachtanais iarbhír.
I-deighilt dhomhain den mheicníocht mhóilíneach
Croímheicníocht Mhóilíneach: Díghníomhú Dochúlaithe MGMT, Deisiúchán DNA a Bhac
Comórtas Foshraith agus Modhnú Comhfhiúsach
6-O-Beinsilcuanine(O6BG), mar analóg guainín, ceanglaíonn sé go hiomaíoch leis an einsím deisiúcháin DNA MGMT (O6-alkylguanine DNA alkyltransferase) trí aithris a dhéanamh ar struchtúr an tsuímh damáiste DNA (O6-alkylguanine).
Príomhfhrithghníomh: Aistrítear an grúpa beinsile de O6BG chuig an iarmhar cistéin (Cys145) de MGMT, ag cruthú banna comhfhiúsach, rud a fhágann díghníomhú do-aisiompaithe na heinsíme.
Cinéitic einsím: Is próiseas catalaíoch amháin é an t-imoibriú seo, agus ní féidir le gach móilín de MGMT ach móilín amháin de O6BG a dhíghníomhachtú, rud a fhágann go bhfuil "cosc ar fhéinmharú".
Cosán Deisiúchán DNA a Bhac
Is é MGMT an t-aon einsím sa chill a dheisiú go díreach damáiste O6-alcailguanín. Mar thoradh ar a díghníomhú:
Damáiste oibreáin alicylating a charnadh: cosúil le temozolomide (TMZ), cothaíonn drugaí ceimiteiripe O6-meitiluáinín nach féidir a dheisiú, rud a fhágann go n-eascraíonn neamhréir DNA (péireáilte le timín).
Gabháil Rothaíochta Cille: Gníomhaíonn damáiste DNA an chonair chomharthaíochta p53, rud a spreagann gabháil timthriall cille (céim G2/M) nó apoptosis.
Éifeacht mharfach shintéiseach: I siadaí easnamhacha MGMT-, is féidir le O6BG in éineacht le gníomhairí alkylating cealla ailse a mharú go roghnach, agus is lú an tionchar a bhíonn ag gnáthchealla mar gheall ar léiriú MGMT níos ísle.
Bailíochtú Ilthoiseach ar Ghníomhaíocht Frithtumóra
Sonraí turgnamhacha in vitro
Íogaireacht líne cille: Léiríonn cealla ailse pancreatacha L3.6pl dáileog-apoptosis cleithiúnach go O6BG (50 ug/mL, 48 uair), le IC50 de 50 ug/mL.
Rialachán léiriú próitéine:
Rialachán síos-: MGMT, próitéiní timthriall cille B1/B2/A, p53, Ki-67 (marcóir iomadú);
Rialachán uas-: p21 (próitéin choisctheora timthriall cille), cítocróim C, Caspase-9 (próitéin forghníomhaithe apoptóis);
Díghrádú: PARP1 (próitéin deisiúcháin DNA).
Cosc ar leibhéal tras-scríofa: Laghdaíonn O6BG go mór an abairt mRNA de MGMT, ag cur bac ar a shintéis.
Samhlacha ainmhithe in vivo
Samhail xenograft ailse paincréasach: Instealladh infhir i lucha nude fireann le O6BG (100 ug) in éineacht le gemcitabine (100 mg/kg) laethúil. Tar éis 35 lá, laghdaíodh toirt agus meáchan an meall airmheán go suntasach.
Éifeacht íograithe ceimiteiripe: Feabhsaíonn O6BG íogaireacht na gceall ailse pancreatach go gemcitabine faoi 3 huaire, an mheicníocht a bhaineann le cosc ar dheisiú DNA trí mheán MGMT.
Staidéir réamhchliniciúla
Samhail Neuroblastoma: Cuireann O6BG feabhas ar ghníomhaíocht frith-meall TMZ + irinotecan, rud a chuireann le marthanacht.
Aisiompú frithsheasmhachta: Trí chosc a chur ar MGMT, sáraíonn O6BG friotaíocht na gcealla meall in aghaidh oibreáin alkylating, ag athbhunú éifeachtúlacht ceimiteiripe.
Anailís dhomhain ar an Struchtúr Móilíneach agus ar an gCaidreamh Cógasdinimiciúil
Bunús Struchtúrtha
Foirmle ceimiceach: C12H11N5O, meáchan móilíneach 241.25;
Príomhghrúpaí: Benzoyloxy (-OCH2Ph) mar oibreán alkylating mimic, 2-chnámharlach aimínapúirine a sholáthraíonn struchtúr DNA-cosúil le bonn.
Tuaslagthacht: 48 mg/ml in DMSO, 12 mg/mL in eatánól, dothuaslagtha in uisce, teastaíonn réiteach stoic tuaslagóir orgánach.
Gaol Gníomhaíochta Struchtúrtha (SAR)
Riachtanas modhnú beinsile: Feabhsaíonn hidreafóbacht an ghrúpa beinsile an cleamhnas ceangailteach le suíomh gníomhach MGMT, laghdaítear go suntasach le hionadaithe eile (cosúil le meitile) gníomhaíocht coisctheach.
Riachtanas dochta an fháinne íonáin: Is é an struchtúr purín a choinneáil an eochair chun gníomhaíocht choisctheach MGMT a choinneáil, agus mar thoradh ar oscailt fáinne nó ionadú cailltear gníomhaíocht.
Ionchais agus Dúshláin Feidhme Cliniciúla Méadú ar thásca
Tásca Leathnú
Ceimiteiripe Teaglaim: Chuaigh O6BG isteach i dtrialacha cliniciúla chun éifeachtúlacht TMZ i gcoinne glioblastoma agus melanoma a fheabhsú.
Teiripe Spriocdhírithe: Forbraíodh trealamh braite meitile tionscnóra MGMT chun daonraí íogair O6BG a shainaithint.
Meicníochtaí Friotaíochta
Overexpression MGMT: Déanann roinnt siadaí gníomhaíocht MGMT a athbhunú trí aimpliú géine nó rialáil epigenetic, rud a éilíonn comhcheangal le coscairí epigenetic (m.sh., coscairí DNMT).
Cosáin Deisiúcháin Chúitimh: D'fhéadfadh go laghdódh éifeachtaí cúitimh deisiú múchta núicléitíde (NER) nó deisiúchán neamhréir (MMR) éifeachtúlacht O6BG.
Optimization Sábháilteachta
Bainistiú Tocsaineachta: Léirigh O6BG go raibh sé infhulaingt go maith i staidéir ar ainmhithe, ach tá gá le monatóireacht le haghaidh fo-iarmhairtí féideartha amhail cosc smeara.
Córais Seachadta: Is féidir le teicneolaíochtaí imchochlaithe nanacháithníní nó liposomal feabhas a chur ar spriocdhíriú O6BG agus nochtadh sistéamach a laghdú.
frithghníomh díobhálach
Cé go bhfuil an poitéinseal ag O6-BG éifeachtúlacht ceimiteiripe a fheabhsú, d’fhéadfadh frithghníomhartha díobhálacha sistéamach iolracha a bheith mar thoradh ar a úsáid, ag baint leis na gnéithe seo a leanas go príomha:
Tocsaineacht haemaiteolaíoch
Féadann sé tocsaineacht smeara na n-oibreán alkylating a fheabhsú, rud a fhágann go laghdaítear cealla fola bána agus pláitíní. Mar shampla, nuair a úsáidtear é i gcomhcheangal le temozolomide, féadfaidh othair taithí a fháil ar neutropenia (thart ar 30% -50%) agus thrombocytopenia (thart ar 20% -40%), agus d'fhéadfadh go mbeadh cóireáil mhoillithe nó coigeartú dáileog ag teastáil i gcásanna tromchúiseacha. D’fhéadfadh úsáid fhadtéarmach ainéime a bheith mar thoradh ar chosc ar tháirgeadh cille fola dearga, a léirítear mar thuirse agus meadhrán, agus is gá monatóireacht rialta a dhéanamh ar leibhéil haemaglóibin. Is é an toradh a bhíonn ar dhíghníomhú MGMT ná neamhoird deisiúcháin damáiste DNA, agus déanann gníomhairí alkylating tuilleadh damáiste do DNA gascheall hematopoietic, rud is cúis le apoptosis cille nó gabháil rannáin.
Freagra córais díleácha
Nausea agus urlacan: a fheictear go coitianta i réimeanna teaglaim ceimiteiripe, le ráta minicíochta de thart ar 40% -60%, d’fhéadfadh baint a bheith acu le drugaí a spreagadh sa mhúcóis gastrointestinal nó ar an néarchóras lárnach.
Feidhm neamhghnácha ae: D’fhéadfadh leibhéil ardaithe trasaminase (ALT/AST ↑) a bheith ag líon beag othar, rud a léiríonn damáiste cille ae agus go dteastaíonn monatóireacht rialta ar fheidhm ae.
Meicníocht: Déanann gníomhairí alkylation damáiste díreach do chealla mucosal gastrointestinal; Tá strus i gcealla ae mar thoradh ar an ualach meitibileach méadaithe ar an ae.
Néarthocsaineacht
Comharthaí lárchóras na néaróg: lena n-áirítear tinneas cinn, meadhrán, agus codlatacht (le ráta minicíochta de thart ar 10% -20%), a d'fhéadfadh a bheith bainteach le dul i bhfód drugaí ar an mbacainn fola-inchinn nó carnadh meitibilítí.
Neuropathy forimeallach: D'fhéadfadh úsáid fhadtéarmach a bheith ina chúis le numbness agus griofadach sna lámha agus na cosa (le minicíocht íseal de thart ar 5% -10%), agus ba chóir aird a thabhairt ar fheidhm seolta nerve neamhghnácha.
Meicníocht: Tá apoptosis cille néarónach mar thoradh ar chosc ar dheisiú damáiste DNA; Tocsaineacht dhíreach drugaí nó meitibilítí don fhíochán néarúil.
Frithghníomh Ailléirgeach
Ailléirge craiceann: léiriú mar gríos, itching (teagmhas thart ar 5% -15%), agus i gcásanna tromchúiseacha, is féidir urtacáire nó dheirmitíteas exfoliative tarlú.
Ailléirge sistéamach: I gcásanna neamhchoitianta, d'fhéadfadh sé a bheith ina chúis le anacair riospráide, angioedema, nó turraing anaifiolachtach (minicíocht<1%), requiring immediate discontinuation of medication and emergency treatment.
Meicníocht: Feidhmíonn an druga mar hapten agus ceanglaíonn sé le próitéiní sa chorp chun antaigin iomlán a dhéanamh, rud a spreagann imoibriú hipiríogaireachta cineál I trí mheán IgE.
Clibeanna Te: 6-o-benzylguanine cas 19916-73-5, soláthraithe, monaróirí, monarcha, mórdhíola, ceannach, praghas, mórchóir, ar díol