{1- Benzyl -4- piperidone, ar a dtugtar N-Benzylpiperidine nó 1- Benzyl -4- oxopyridine. Is substaint cheimiceach í a fheictear mar leacht trédhearcach do leacht olach buí. Is féidir é a úsáid mar fhorbairt dhrugaí idirmheánach, lotnaidicídí, díorthach cógaisíochta, srl. Fan amach ó fhoinsí dóiteáin agus teasa chun timpistí a sheachaint.
Faisnéis bhreise ar chomhdhúil cheimiceach:
|
Foirmle cheimiceach |
C12H15NO |
|
Aifreann Beacht |
189.12 |
|
Meáchan móilíneach |
189.26 |
|
m/z |
189.12 (100.0%), 190.12 (13.0%) |
|
Anailís eiliminteach |
C, 76.16; H, 7.99; N, 7.40; O, 8.45 |
|
Fiuchphointe |
134 céim 7 mm Hg (lit.) |
|
Dlús |
1.021 g\/ml ag 25 céim (lit.) |
|
Bonnphointe |
>230 céim f |
|
Coinníollacha stórála |
Céim 2-8 |
|
|
|
{1- Benzyl -4- piperidone, mar idirmheánach cógaisíochta, tá raon leathan feidhmchlár i sintéis drugaí agus sa tionscal cógaisíochta. Is iad seo a leanas na príomhúsáidí atá aige mar idirmheánach cógaisíochta:
Drugaí anailgéiseacha sintéiseacha
Fágann tréithe struchtúracha na substainte seo go bhfuil sé oiriúnach mar idirmheánach sintéiseach do dhrugaí anailgéiseacha. Trí fhrithghníomhartha ceimiceacha sonracha, is féidir é a thiontú ina móilíní drugaí le gníomhaíocht analgesach, ar féidir iad a úsáid chun pian a mhaolú de bharr cúiseanna éagsúla.
Drugaí frith -shíciatracha a ullmhú
Tá ról tábhachtach ag an gcomhdhúil seo freisin maidir le drugaí frith -shíciatracha a shintéisiú. Is féidir é a úsáid mar ábhar tosaigh nó mar chomhdhúil idirmheánach, a dhéantar a thiontú ina mhóilíní drugaí le gníomhaíocht fhrithshíceach trí shraith imoibrithe ceimiceacha, ag cuidiú le hairíonna agus cáilíocht bheatha na n -othar síciatrach a fheabhsú.
Páirt a ghlacadh i sintéis drugaí frith-meall
Ina theannta sin, is féidir an comhdhúil a úsáid chun drugaí frith-meall a shintéisiú. Éilíonn roinnt drugaí frith-meallta struchtúir cheimiceacha ar leith chun a n-éifeachtaí a chur i bhfeidhm, agus cuireann a saintréithe struchtúracha iad oiriúnach mar idirmheánacha sintéiseacha do na drugaí seo. Trí ghrúpaí feidhmiúla éagsúla a thabhairt isteach agus trí imoibrithe ceimiceacha sonracha a dhéanamh, is féidir móilíní drugaí le gníomhaíocht frith-meall a ullmhú.
Úsáidí féideartha eile
Chomh maith leis na príomhúsáidí a luaitear thuas, d'fhéadfadh feidhmchláir chógaisíochta eile a bheith ag an gcomhdhúil seo freisin. Leis an taighde agus forbairt na teicneolaíochta cógaisíochta a dhoimhniú, is féidir le daoine níos mó drugaí nua a fháil ag baint úsáide as an gcomhdhúil seo mar idirmheánach chun galair éagsúla a chóireáil.
Cén ról a imríonn an cumaisc seo i gcóireáil leoicéime?
Príomhról{1- Benzyl -4- piperidoneI gcóireáil leoicéime tá sé mar eochair idirmheánach d'fhorbairt coscairí Menin a dhíríonn ar phróitéiní comhleá leoicéime (MLL) measctha. Déileálann na coscairí seo le leoicéime géarmhíochaine trí idirghníomhaíocht Menin MLL a bhlocáil, a d'fhéadfadh cosc a chur ar dhul chun cinn na gceall leoicéime:
- Cóireáil Leicéime Géarmhíochaine:Úsáidtear an comhdhúil seo chun coscairí menin a shintéisiú, atá ríthábhachtach chun leoicéime géarmhíochaine a chóireáil le tréithe measctha comhleá leoicéime lineage. Trí chosc a chur ar an idirghníomhaíocht próitéine-próitéine idir Menin MLL, tá an poitéinseal ag comhdhúile atá bunaithe air dul chun cinn na gceall leoicéime a chosc, ag soláthar straitéise teiripeach nua don ailse ionrach seo.
- Coscairí éifeachtúla a dhearadh:Cumasaíonn tréithe struchtúracha na substainte seo dearadh coscairí éifeachtúla, mar shampla M -89, a léiríonn cleamhnas suntasach do Menin ag comhchruinnithe an -íseal. Taispeánann na coscairí seo gníomhaíocht fhabhrach i gcoinne línte cealla leoicéime a iompraíonn comhleá measctha leoicéime lineage, agus tocsaineacht níos ísle acu do línte cille leoicéime eile, atá ríthábhachtach chun fo -iarsmaí a íoslaghdú agus éifeachtúlacht cóireála a fheabhsú.
- Cóireáil spriocdhírithe do phaiteolaíochtaí sonracha:De réir mar a leanann taighde ar aghaidh, táthar ag súil go gcruthóidh comhdhúile díorthacha an chomhdhúile seo aicme nua drugaí teiripeacha a dhíríonn go sonrach ar phaiteolaíochtaí a bhaineann le leoicéime lineage measctha, ag cur béime ar ról tábhachtach an chomhdhúile seo i straitéisí cóireála ailse amach anseo.
Cad iad na héifeachtaí sonracha atá ag an gcomhdhúil seo ar phróitéiní comhleá MLL?
An éifeacht shonrach atá ag{1- Benzyl -4- piperidoneAr phróitéin comhleá MLL léirítear go príomha ina ról mar choscóir, go háirithe i gcóireáil leoicéime a bhaineann le comhleá MLL. Seo a thionchair shonracha:
Toirmeasc ar idirghníomhaíocht próitéine comhleá MLL
Mar chomhdhúil mhóilín beag, is féidir leis díriú agus cosc a chur ar cheangal próitéine comhleá MLL dá chomhpháirtithe idirghníomhacha (mar shampla Menin). Is féidir leis an éifeacht coisctheach seo cur isteach ar fheidhm próitéine comhleá MLL, rud a chuireann isteach ar a rialachán trascríofa i gcealla leoicéime.
Apoptosis cille a aslú
Trí chosc a chur ar ghníomhaíocht próitéine comhleá MLL, is féidir leis an gcomhdhúil seo an léiriú ar ghéinte próitéine comhleá MLL a laghdú, rud a fhágann go bhfuil apoptosis de chealla leoicéime ag spreagadh. Mar shampla, tá sé léirithe ag staidéir gur féidir cosc a chur ar an idirghníomhaíocht idir próitéiní comhleá MLL1 iomadú MLL 1- r cealla leoicéime a chosc agus apoptosis agus idirdhealú na gceall seo a spreagadh.
Tionchar ar thras -scríbhinn
Níl éifeacht an chomhdhúile seo teoranta do chosc a chur ar sprioc díreach próitéine comhleá MLL, ach d'fhéadfadh athruithe forleathan trascríobh a bheith mar thoradh air freisin. D'fhéadfadh an t -athrú seo difear a dhéanamh do ghéinte iolracha arna rialú ag próitéin comhleá MLL, agus mar sin tá ról níos leithne aige i gcóireáil.
Torthaí taighde réamhliniciúla
I staidéir réamhliniciúla, léirigh coscairí a dhíríonn ar phróitéin comhleá MLL (mar shampla díorthaigh an chomhdhúile seo) gníomhaíocht fhrith-iomadúil agus éifeachtaí suntasacha frith-meall i samhlacha luiche. Soláthraíonn na torthaí taighde seo bunús dá chur i bhfeidhm cliniciúil.
Cén ról a imríonn an cumaisc seo i gcóireáil galar Alzheimer?
Léirítear ról an chomhdhúile seo i gcóireáil galar Alzheimer go príomha sna gnéithe seo a leanas:
- Mar idirmheánach sintéiseach do dhrugaí il-spriocdhírithe, úsáidtear an comhdhúil seo chun drugaí il-sprioc a shintéisiú (mar shampla Donepezil+Propergylamine +8- Hydroxyquinoline, DPH) chun cóireáil alzheimer a chóireáil. Tá sé mar aidhm ag an druga il-sprioc seo feidhm chognaíoch a fheabhsú go cuimsitheach in othair ghalar Alzheimer trí éifeachtaí cógaseolaíochta éagsúla a chur le chéile.
- Feabhas a chur ar fheidhm chognaíoch: I gcóireáil galar Alzheimer, léirigh drugaí il-sprioc a bhaineann leis an tsubstaint seo an poitéinseal feidhm chognaíoch a fheabhsú. Féadfaidh na drugaí seo gníomhú ar phróisis phaiteolaíocha ghalar Alzheimer trí mheicníochtaí difriúla, lena n -áirítear neurotransmission cholinergic a fheabhsú agus a chosc - comhiomlánú próitéine amyloid.
- Éifeachtaí neuroprotective féideartha: D'fhéadfadh éifeachtaí neuroprotective a bheith ag an tsubstaint seo agus ag a díorthaigh, toisc go bhfuil éifeachtaí neuroprotective ag na drugaí seo trí chosc a chur ar ApoE4 comhiomlánú, rud a chuidíonn le moill a chur ar dhul chun cinn ghalar Alzheimer.
Fás ar éileamh an mhargaidh
Le forbairt leanúnach na dtionscal ar nós cógaisíochta, lotnaidicídí, agus ceimiceáin, tá an t-éileamh ar cheimiceáin ardcháilíochta agus ardfheidhmíochta ag dul i méid freisin. Tá ionchais leathana ag an gcomhdhúil seo, mar shintéis orgánach thábhachtach, i sintéis drugaí, ullmhú lotnaidicídí, agus táirgeadh ceimiceach breá. De réir mar a fhásann na tionscail seo, leanfaidh a n -éileamh ar an margadh ag méadú.
2. Nuálaíocht Teicneolaíoch agus Uasghrádú Tionsclaíoch
Le dul chun cinn leanúnach na teicneolaíochta agus an t -éileamh méadaitheach ar airíonna ceimiceacha, tá teicneolaíocht táirgthe agus próiseas an chomhdhúile seo ag nuáil agus ag uasghrádú i gcónaí. Trí phróisis táirgthe a fheabhsú, éifeachtúlacht táirgthe a mhéadú, agus costais táirgthe a laghdú, is féidir a iomaíochas margaidh a fheabhsú tuilleadh. Ag an am céanna, is féidir freisin an t-iarratas a neartú le ceimiceáin eile agus níos mó táirgí ardfheidhmíochta, ardluacha a fhorbairt.
3. Riachtanais Beartais agus Comhshaoil
Leis an bhfeasacht chomhshaoil dhomhanda agus na rialacháin chomhshaoil níos déine, ní mór do tháirgeadh agus d'úsáid an chomhdhúile seo riachtanais chomhshaoil níos airde a chomhlíonadh. Cuirfidh sé seo riachtanais níos airde ar aghaidh maidir le saoráidí teicneolaíochta táirgthe agus cosanta comhshaoil na bhfiontar, ach ag an am céanna, cuirfidh sé nuálaíocht theicneolaíoch agus uasghrádú tionsclaíoch chun cinn, feabhsóidh sé feidhmíocht chomhshaoil agus iomaíochas margaidh táirgí.
4. Dúshláin agus Deiseanna Margaidh
Cé go bhfuil ionchais leathana margaidh ag an tsubstaint seo, tá roinnt dúshlán os comhair a próiseas forbartha freisin. Mar shampla, iomaíocht dhian sa mhargadh, luaineachtaí i bpraghsanna amhábhar, agus brúnna méadaithe comhshaoil. Mar sin féin, tugann na dúshláin seo deiseanna freisin. Trí thaighde agus forbairt teicneolaíochta a neartú, feabhas a chur ar cháilíocht na dtáirgí, agus réimsí iarratais a leathnú, is féidir le fiontair seasamh amach i gcomórtas margaidh dian agus forbairt inbhuanaithe a bhaint amach.
Conas a fheidhmíonn an comhdhúil seo i dtrialacha cliniciúla?
Gníomhaíocht fhrithghunnach
Léiríonn an comhdhúil seo agus a dhíorthaigh poitéinseal i dtéarmaí gníomhaíochta antifungal. Níos mó ná 30 4- aminopiperidin -4- Rinneadh díorthaigh aimín a shintéisiú sa staidéar agus rinneadh tástáil orthu le haghaidh gníomhaíochta antifungal ar an mbrú samhail Yarrowia lipolytica. Léirigh cuid de na comhdhúile gníomhaíocht choisctheach fáis spéisiúil, go háirithe an comhdhúil seo agus an n-dodecyl -1- phenethylpipridin {-4- Aithníodh aimín bunaithe ar a n-éifeachtaí ar Candida SPP agus Aspergillus SPP druga iarrthóra gealladh le gníomhaíocht in vitro.
Gníomhaíocht antitumor
Léirigh díorthaigh na substainte seo éifeachtúlacht i ngníomhaíocht frith-meall freisin. Roinnt 3, 5- DiarylMethylene -4- léiríonn díorthaigh piperidone tocsaineacht roghnach i dtreo cealla meall áirithe, go háirithe cealla leoicéime. Ina theannta sin, rinneadh meastóireacht ar a modhnú N-Hydroxyproline (H {{{}}) agus a mhodhnú N-hydroxyproline (ho -3867) chun poitéinseal frith-ailse a bheith acu i línte cealla ovarian daonna (A2870, A2780CDDP, ov}}}}}}}}}}}}}}}}}}}} PA -1, agus OVCAR3) agus samhlacha meall xenograft luch (A2780). Léirigh na torthaí go bhfuil tocsaineacht roghnach ag HO {-3867 do chealla ailse ubhagánach agus nach bhfuil mórán tionchair aige ar chealla sláintiúla.
Sábháilteacht agus éifeachtúlacht
Léirigh Ho -3867 sábháilteacht agus éifeachtúlacht fhéideartha i gcóireáil ailse ubhagánach. Spreagann sé G (2) - Gabháil timthrialla c cille trí mhóilíní rialála timthrialla cille a rialáil p53, p21, p27, kinase 2, agus próitéiní timthrialla cille, agus cuireann sé apoptosis chun cinn trí chaimiléireacht a ghníomhachtú -8 agus caspase -3. Ina theannta sin, cuireann ho {-3867 cosc suntasach ar fhás xenografts ubhagánach gan tocsaineacht shuntasach.
Mód ceangailteach neamhghnách le gabhdóir dopamine D3 (líonadh póca hidreafóbach neamh -hidrigine ag brath ar bhannaí))
Tá ról lárnach ag an ngabhdóir dopamine D3 (DRD3), mar bhall den ghabhdóir próitéine G (GPCR), i neamhoird néareolaíocha agus shíciatracha ar nós scitsifréine, galar Parkinson, agus andúil drugaí. Mar gheall ar a ghnéithe struchtúracha uathúla, lena n -áirítear seacht gcinn de na helices transmembrane (TM {1- tm7), trí lúb eisléireacha (ECL {1- ECL3), agus trí lúb intracellular (ICL 1- ICL3), is sprioc te é do dhearadh drugaí. Is minic a dhíríonn dearadh drugaí traidisiúnta ar idirghníomhaíochtaí polar amhail bannaí hidrigine agus bannaí ianach, ach fuair staidéir le déanaí go bhfuil ról tábhachtach ag meicníochtaí líonadh póca hidreafóbach neamh -hidrigine i n -aitheantas ligand DRD3.{1- Benzyl -4- PiperidonE (n-benzyl -4- piperidone, uimhir CAS {3612-20-2), mar dhíorthach pyridine, sosann sé tríd an paraidím thraidisiúnta ina mhodh ceangailteach le DRD3, ag baint amach ceangailteach go héifeachtach trí líonadh póca hidreafóbach, ag soláthar smaointe nua d'fhorbairt drugaí frithshipiciúla.
Bunús dinimiciúil na n -idirghníomhaíochtaí hidreafóbacha
Cinntear an fuinneamh saor in aisce (Δ g) de 1- benzyl -4- piperidone le DRD3 go príomha leis an ranníocaíocht hidreafóbach (Δ G _ hidreafóbach). Trí insamhaltaí dinimic mhóilíneach, fuarthas amach:
Leabadh beinsile
Idirghníomhaíonn fáinne beinséine an ghrúpa beinsile le PHE373 (5.46) de TM5 trí π - π cruachta, agus cruthaíonn an grúpa meitile (CH3) teagmháil hidreafóbach le LEU389 (6.54) de TM6;
Fáinne Piperidine ag líonadh
Cobhsaíonn N-meitiliú an fháinne pyridine (cé nach bhfuil baint dhíreach aige le nascadh hidrigine) idir Val111 (3.32) i TM3 agus PHE386 (6.51) i TM6 trí éifeachtaí hidreafóbacha;
Cúnamh Polaitíochta an Ghrúpa Carbóinile
Cruthaíonn an t -adamh ocsaigine carbóinile idirghníomhaíocht diopóide diopóide le ASN369 (5.42) de TM5, ag cobhsú tuilleadh an chumhdaigh ligand, ach ní bhíonn an idirghníomhaíocht seo ag brath ar nascadh hidrigine traidisiúnta.
Fíorú turgnamhach ar mhodhanna ceangailteacha atá ag brath ar bhannaí neamhdhogláir
Turgnamh ceangailteach mutant
Mutants DRD3 a thógáil ag baint úsáide as teicneolaíocht mutagenesis dírithe ar an láithreán agus an cleamhnas ceangailteach (ki) de 1- a chinneadh -4- piperidone:
F373A sóchán (PHE373 → ALA): Mhéadaigh luach Ki ó 12 nm sa chineál fiáin go 320 nm, ag léiriú ról criticiúil na mbraislí aramatacha i gcur isteach beinsile;
L389A Sóchán (LEU389 → ALA): Méadaíonn luach Ki go 180 nm, ag deimhniú an méid a chuireann dromchla bun hidreafóbach TM6 leis;
N369A Sóchán (ASN369 → ALA): Ní athraíonn luach Ki ach beagán (15 nm → 18 nm), ag rialú spleáchas ar bhanna hidrigine.
Anailís Struchtúrach Micreascópachta Leictreon Cryo
I 2024, rinne foireann Zhao Yan anailís ar struchtúr micreascópachta leictreon (Rún 2.9 Å) an 1- beinsyl -4- piperidone-DDD 3- g I ilchodach. Taispeánann na torthaí:
Tá an ligand leabaithe i bpóca hidreafóbach i gcomhfhoirmiú “L-chruthach”, leis an ngrúpa beinsile ag díriú ar an gcomhéadan TM5\/TM6 agus an fáinne pyridine comhthreomhar le TM3;
Níor aimsíodh aon líonra nasctha hidrigine le móilíní uisce sa phóca, ag tacú le meicníocht spleách neamh -hidrigine;
Is é an fad idir an t -adamh ocsaigine carbóinile agus ASN369 ná 3.8 Å, nach leor chun bannaí hidrigine a dhéanamh, ach a chobhsaíonn an ligand trí idirghníomhaíochtaí dipole.
Insamhladh Dinimic Mhóilíneach
Taispeántas trajectory insamhlaithe 100 ns:
Tá an luaineacht RMSD de 1- benzyl -4- piperidone sa phóca DRD3 níos lú ná 1.5 Å, ag léiriú ceangailteach cobhsaí;
Is ionann an limistéar teagmhála hidreafóbach (SASA) agus 72% den achar dromchla ligand iomlán, i bhfad níos airde ná an limistéar teagmhála banna hidrigine (8%);
Taispeánann dianscaoileadh fuinnimh saor in aisce gurb ionann ranníocaíocht hidreafóbach VAL111, PHE373, agus LEU389 agus 65%.
Clibeanna Te: {1- benzyl -4- piperidone CAS 3612-20-2, soláthróirí, monaróirí, monarcha, mórdhíola, ceannach, praghas, mórchóir, le díol