Halofuginone hydrobromide, ar a dtugtar HF freisin, is comhdhúil é leis an bhfoirmle cheimiceach C16H17BRCLN3O3.HBR, CAS 64924-67-, is é an meáchan móilíneach ná 495.59. Is éard atá sa struchtúr móilíneach ná croí -chnámharlach de quinazolinone agus ionadaí adamh bróimín agus clóirín, lena n -áirítear fáinne pyridine agus slabhra taobh aicéatón, ag cruthú steiréithe uathúil. Is púdar bán go bán é an tsubstaint seo atá dothuaslagtha in uisce, meatánól, agus sulfoxide démheitil, ach is féidir léi tiúchan de 100 mm a thuaslagadh i sulfoxide démheitil (DMSO). Ba cheart na coinníollacha stórála a rialú go docht idir céim -20 agus 8 céim chun teip dianscaoilte a sheachaint. Mar dhíorthach tocsaineachta íseal de febrifugine a bhaintear as Dichroa febrifuga, tá a chuid airíonna cógaschinéiteacha optamaithe trí mhodhnú ceimiceach, rud a chiallaíonn gur móilín bithghníomhach il-spriocdhírithe é.
Ár dtáirge
Halofuginone hydrobromide, mar chomhdhúil a bhaintear as leigheas traidisiúnta na Síne Changshan agus a athraíodh go struchtúrtha, tá luach forleathan i sláinte ainmhithe, cóireáil galar daonna, agus réimsí tionsclaíocha mar gheall ar a n -airíonna ceimiceacha uathúla agus a ghníomhaíocht bhitheolaíoch.
1. Drugaí lárnacha le haghaidh frith -chocidiosis
Is druga lárnach é chun coccidiosis a chosc agus a rialú i bhfeirmeoireacht éanlaithe, le héifeachtaí coisctheacha láidre ar na spóir agus ar chomhlachtaí eamhnaithe sé speiceas de Eimeria, lena n-áirítear Eimeria tenella agus Eimeria toxigenic, le tiúchan coisctheach íosta (MIC) de 0.1-0.5 μ g/ml. Tá a bhuntáistí uathúla i:
Ag cur bac ar an slabhra tarchuir: Cosc a chur go hiomlán ar dhíbirt na sacs uibhe tar éis cógais (ach amháin i gcás Eimeria jirovecii), ag laghdú an riosca go dtarlódh truailliú maidir le comhshaol.
Níl aon fhriotaíocht tras -fhriotaíochta: Murab ionann agus drugaí frith -fhrithchaiteacha atá ann cheana féin, mar shampla monensin agus salinomycin, a bhfuil meicníochtaí difriúla gníomhaíochta acu, is féidir iad a rothlú chun moill a chur ar fhorbairt na frithsheasmhachta.
Fás a Chur Chun Cinn: Is féidir le 2.72-5.44 g/tonna (0.0003% -0.0006%) a chur leis an meáchan sicín a mhéadú faoi 5% -10% agus éifeachtúlacht tiontaithe beatha 8% -12%.
Cásanna Iarratais Chliniciúla:
Faomhadh an AE: I 2024, d'eisigh an Coimisiún Eorpach Rialachán (AE) 2024/231 ag ceadú halofotaxine Hydrobromide mar bhreiseán beatha do sicíní broiler, turcaithe, agus turcaithe pórúcháin, faoin gcatagóir údaraithe de "fhrith -chocidiosis agus coisctheoirí trichomonas fíochán", go dtí 2034.
Caighdeán na Síne: Ordaíonn an Aireacht Talmhaíochta go bhfuil an méid breise i mbeatha sicín 3 mg/kg, le tréimhse scíthe 4 lá chun sábháilteacht bia ainmhithe a chinntiú.
2. Cóireáil aidiúvach do ghalar Taylor
In ainmhithe athchogantacha amhail eallach agus caoirigh, is féidir drugaí eile (mar shampla meitiléinebacterium salicylate peptide) a chomhcheangal chun tayloriosis a chóireáil trí chosc a chur ar shintéis aigéid núicléasaigh an pharasite agus trí a iomadú a bhlocáil. Tá sé léirithe ag taighde gur féidir le teiripe teaglaim mortlaíocht ainmhithe a laghdú 30% agus rátaí leigheas a mhéadú go dtí os cionn 85%.
3. Straitéisí Synergistic le haghaidh Teiripe Teaglaim
Is minic a úsáidtear iad i gcomhar leis na drugaí seo a leanas chun an speictream frithsheasmhach a leathnú:
Bacitracin aigéad meitilsalicylic: Feabhsaíonn sé an éifeacht coisctheach ar bhaictéir ghram dearfach agus úsáidtear é chun cosc a chur ar enteritis necrotizing i sicíní.
Swelling Rosha: frith -chocidiosis go sineirgíoch, ag laghdú dosage drugaí aonair, agus ag laghdú riosca tocsaineachta.
Bacitracin Sinc: Cuireann sé cothromaíocht mhiocrób intestinal chun cinn agus feabhsaíonn sé éifeachtúlacht úsáide beatha.
Srianta úsáide:
Toirmiscthe le húsáid i gcearc a leagan agus éan uisce (mar lachain agus géanna) chun iarmhair drugaí a chosc ó tharchur tríd an slabhra bia.
Ba chóir tocsaineach a dhéanamh ar iasc agus ar orgánaigh uisceacha a úsáid ó fhoinsí uisce.
Taiscéalaíocht i réimse na míochaine daonna: ó fhrith-athlastach go frith-meall
1. Drugaí teiripeacha ionchasacha do osteoarthritis (OA)
Moill a chur ar dhul chun cinn OA trí dhé -mheicníocht:
Toirmeasc ar TGF - Conair chomharthaíochta: Laghdaíonn sé foirmiú na soithigh fola H -chruthach i gcnámh subchondral, laghdaíonn sé gníomhaíocht athmhúnlaithe cnámh, agus dá bhrí sin cosnaíonn sé cartilage altach.
Blocáil Synthetase Prolyr RNA: Coscann sé sintéis chineál I collagen agus laghdaíonn sé fiobróis cartilage. Léirigh turgnaimh ainmhithe gur féidir le hinstealladh intraperitoneal ag dáileoga de 0.2-0.5 mg/kg an scór gortaithe cartilage a laghdú go suntasach (tháinig laghdú 40%ar scór Oarsi) i samhlacha OA luiche.
Staidéir réamhchliniciúla:
Sa mhúnla luiche tras -chruciate ligament (ACLT) ar an taobh amuigh, mar thoradh ar chóireáil le hydrobromide halofodone (0.5 mg/kg) ar feadh míosa tháinig méadú 25% ar thiús cartilage altach agus aisghabháil 70% ar ábhar próitéineach go gnáthleibhéil.
2. Spriocanna nuálacha do theiripe aidiúvach meall
Cosc a chur ar fhás meall trí chonair Nrf2 a rialáil:
Ionadú ar léiriú próitéine Nrf2: I ailse esophageal (KYSE70) agus ailse scamhóg (A549), bhí IC ₅₀ 114.6 nm agus 58.9 nm, faoi seach, ag laghdú carnadh NRF2 trí dhíghrádú próitéamaíoch a chur chun cinn.
Íogaireacht cheimiteiripe feabhsaithe: In éineacht le cisplatin, is féidir leis cosc a chur ar thoirt meall, le ráta toirmisc meall de 65% sa ghrúpa teiripe teaglaim (30% -40% sa ghrúpa monotherapy).
Meicníocht Gníomhaíochta:
Cuireann ceangal iomaíoch leis an bpóca ceangailteach proline de shintéis próitéine próitéine domhanda (IC ₅₀: 22.6-45.7 nm) agus apoptosis cille meall a ionchorprú.
3. Straitéisí idirghabhála do ghalair fibrotic
I ngalair ar nós scléaróis sistéamach agus fiobróis scamhógach, laghdaítear sil -leagan collagen trí ghníomhachtú fibroblast spreagtha a chosc - -. Léirigh turgnaimh in vitro gur féidir le tiúchan de 100 nm an secretion de chineál I collagen a laghdú i fibroblasts faoi 60%, ag soláthar cur chuige nua chun galair fibrotic a chóireáil.
Earnáil thionsclaíoch: Iarratais éagsúla mar amhábhair cheimiceacha
1. Príomh -idirmheánacha i sintéis orgánach
Déanann croí -struchtúr a quinazolinonehalofuginone hydrobromideréamhtheachtaí chun móilíní bithghníomhacha éagsúla a shintéisiú:
Sintéis drugaí: Úsáidte chun drugaí antimalarial, drugaí frith-meall, agus díorthaigh drugaí frith-fhrithchaiteacha a ullmhú.
Eolaíocht Ábhair: Mar mhonaiméir do pholaiméirí feidhmithe, úsáidtear é chun ábhair nó braiteoirí fóta -fhóta -fhóta a ullmhú.
2. Substaintí Caighdeánacha i gCeimic Anailíseach
Mar gheall ar a n -airíonna ceimiceacha cobhsaí, úsáidtear é mar:
Caighdeán calabraithe le haghaidh crómatagrafaíochta leachtach ardfheidhmíochta (HPLC): a úsáidtear chun anailís chainníochtúil a dhéanamh ar chomhdhúile le struchtúir chosúla.
Ábhar tagartha le haghaidh mais -speictriméadracht (MS): blúirí mais -speictriméadrachta a úsáidtear chun cabhrú le comhdhúile quinazolinone a aithint.
Is é atá i gceist le halofuginone hydrobromamide ná dul chun cinn tábhachtach i réimsí na ceimice táirge nádúrtha agus forbairt drugaí. Is féidir a thionscnamh a rianú siar go dtí an leigheas traidisiúnta Dichroa febrifuga, agus cuimsíonn a chur i bhfeidhm nua -aimseartha iniúchadh domhain na n -eolaithe ar mhodhnú struchtúrach agus ar mheicníocht ghníomhaíochta.
Is féidir stair Changshan mar leigheas traidisiúnta Síneach a rianú siar go dtí "Shennong Bencao Jing" an Oirthir Han Dynasty, agus baineadh úsáid as a chuid fréamhacha agus gais chun an maláire a chóireáil. I lár an 20ú haois, rinne eolaithe an comhábhar gníomhach febrifugene ó Changshan a scaradh agus fuair siad amach go raibh éifeachtaí frith-maláire láidre aige. Mar sin féin, cuireann tocsaineacht febrifugene, amhail urlacan dian agus damáiste ae, teorainn lena chur i bhfeidhm cliniciúil. Spreag an chontrárthacht seo taighdeoirí chun athrú struchtúrach a dhéanamh, ag iarraidh tocsaineacht a laghdú agus gníomhaíocht á coinneáil.
Sna 1960í, rinne an chuideachta Mheiriceánach Cyanamid (a chumasc níos déanaí isteach i gcuideachta na Gearmáine Hoechst Roussel Agri Vet) halofuginone a shintéisiú go rathúil ag baint úsáide as febrifugine mar theimpléad trí adaimh bhróimín agus clóirín a thabhairt isteach agus an struchtúr fáinne pyridine a bharrfheabhsú. Laghdaíonn an modhnú seo tocsaineacht go mór:
Sonraí tocsaineachta: Ba é an dáileog bhéil de LD ₅₀ i bhfrancaigh ná 25 mg/kg, agus i bhfrancaigh torracha bhí sé 33 mg/kg. Níor chuir riarachán leanúnach ar feadh 30 lá ina chúis le abnormalities suthacha, agus bhí tocsaineacht Febrifune níos airde arís agus arís eile.
Feabhas ar inghlacthacht: Cé go bhfuil fadhb fós ann maidir le droch -inghlacthacht (laghdú 15% -20% ar iontógáil beatha ainmhithe), tá na coinníollacha ann maidir le cur i bhfeidhm ar scála mór.
Sa bhliain 1991, d'fhaomh FDA Hydrobromide Haloketone (Ainm Trádála Stenolol), agus ba é an chéad druga frith -chocidiosis a shintéisiú go ceimiceach é do chocidiosis éanúil, ag marcáil céim ríthábhachtach ina aistriú ón tsaotharlann go dtí an margadh.
Tá luach uathúil haloketóin ina meicníocht ghníomhaíochta il-spriocdhírithe:
Gníomhaíocht frith -chocidiosis:
Cuir bac ar shintéis aigéad núicléasach microsporidia agus schizonts, agus bac a chur ar an timthriall iomadú.
Is é an MIC do 6 speiceas Eimeria, lena n-áirítear Eimeria Tenella agus Eimeria Tocsain, ná 0.1-0.5 μ g/ml, agus níl aon fhriotaíocht ann le drugaí frith-chocidial atá ann cheana féin.
Frith -athlasadh agus frith -fiobróis:
Mar choscóir iomaíoch ATP ar synthetase prolyl RNA (Ki =18.3 nm), cuireann sé bac ar ionchorprú proline i sintéis próitéine agus cuireann sé cosc ar tháirgeadh collagen de chineál I.
Trí chosc a chur ar an gcosán comharthaíochta TGF, ag laghdú foirmiú na soithigh fola H -chruthach i gcnámh subchondral, agus ag cur moill ar dhul chun cinn osteoarthritis (OA). Léirigh turgnaimh ainmhithe gur féidir le dáileoga de 0.2-0.5 mg/kg scóir gortaithe cartilage a laghdú go suntasach i samhlacha OA luch.
Poitéinseal antitumor:
Léirigh turgnaimh in vitro go raibh na cealla IC ₅₀ i gcoinne ailse esophageal (KYSE70) agus ailse scamhóg (A549) 114.6 nm agus 58.9 nm, faoi seach, ag spreagadh apoptosis cille meall trí léiriú próitéine NRF2 a laghdú.
In éineacht le cisplatin,halofuginone hydrobromideIs féidir le sineirgíoch cosc a chur ar fhás meall agus ráta laghdaithe toirt meall a mhéadú 40% i gcomparáid le monotherapy.
Clibeanna Te: Halofuginone Hydrobromide, soláthróirí, monaróirí, monarcha, mórdhíola, ceannach, praghas, mórchóir, le díol