Tianeptineis leigheas frithdhúlagráin é a thagann mar phúdar bán nó bán a bhfuil blas searbh air. Tá tuaslagthacht maith aige, is é 7.91g/L an tuaslagthacht in uisce, ach tá sé dothuaslagtha i roinnt tuaslagóirí orgánacha, mar shampla aicéatón, clóraform agus sulfocsaíd démheitiol. Réasúnta cobhsaí i gcoinníollacha tirim agus scáthaithe, ach i mbaol ocsaídiúcháin agus hidrealú i gcoinníollacha solas na gréine agus tais. Ba chóir é a stóráil i dtimpeallacht aerdhíonach, dorcha agus tirim. Is druga antidepressant é a bhfuil dea-airíonna fisiceacha aige. Dá bhrí sin, tá sé thar a bheith tábhachtach staidéar a dhéanamh ar shintéis agus cur i bhfeidhm na substainte.
Is druga antidepressant é Tianeptine (aigéad buspiranic) a fheabhsaíonn comharthaí dúlagair trí neurotransmitters agus néar-imoibríocht a mhodhnú. Is féidir é a ullmhú trí roinnt bealaí sintéiseacha éagsúla, a ndéanaimid cur síos mionsonraithe orthu thíos.
1. Modh sintéise in situ:
D'fhorbair an poitigéir Francach Antoine Nonclercq an modh ar dtús i 1980. Ar an modh seo, déantar tuaslagáin d'aigéad beansóch (comhdhúil atá ar fáil go héasca) agus thiophenecarbaldehyde a mheascadh agus a théamh i láthair bonn chun aigéad buspirónach a fhoirmiú. Faightear an t-imoibriú seo trí imoibriú suimiúcháin aigéid núicléigh (Comhshuimiú Comhchuingeach) agus imoibriú lachtaithe ar charbóinile formaildéad thiophene.
Is druga é Tianeptine a úsáidtear chun dúlagar a chóireáil. Áiríonn a modh sintéise in situ na trí chéim seo a leanas:
1.1. Imoibríonn aigéad phthalic le haicéaltán isopropanol chun diisopropyl o-isopropoxybenzoate (DPA) a fhoirmiú.
Cothromóid imoibrithe: aigéad phthalic móide 2-iseapropanól → dé-iseapróipile o-iseapropocsabensóáit móide H2O*
Gcéad dul síos, cuir aigéad phthalic agus isopropanol leis an imoibreoir, mheascadh go maith trí stirring agus téamh. Ansin cuir catalaíoch acetal agus cobhsaitheoir, ansin ardaigh an teocht imoibrithe go 120 céim, agus déan an t-imoibriú ar feadh 4-6 uair an chloig. Ar deireadh, rinneadh an táirge imoibrithe a fhuaraithe agus a scagadh.
1.2. Imoibríonn DPA le hocsaíd eitiléine chun 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dé-ocsailín-3,5-aigéad diisopropocsaicbeansóch (THB) a ghiniúint.
Cothromóid imoibrithe: dé-iseapróipil o-iseapropocsabensóáit móide ocsaíd eitiléine → 4,5,6,7-tetrahidrobensó[4,5]dé-ocsaile-3,5-aigéad dé-iseapropocsaí feinilbeinsóic móide 2-iseapropanól
Cuir DPA agus ocsaíd eitiléine isteach sa chiteal imoibrithe ar dtús, teas go dtí thart ar 80 céim é, agus lean ar aghaidh leis an imoibriú ar feadh 5-6 uair an chloig. De réir a chéile foirmeoidh táirgí. Tar éis an t-imoibriú a bheith críochnaithe, baintear an táirge le isopropanol ar dtús, agus ansin cuirtear an sliocht faoi réir eastóscadh cisealta le cion áirithe uisce chun an táirge THB a fháil.
1.3. I láthair cyclopropanone agus 6-aigéad aminocaproic, téann THB faoi aigéadú, laghdú carbóinile agus dícharbocsailiú chun Tianeptine a ghiniúint.
Cothromóid imoibrithe: 4,5,6,7-tetrahydrobenzo[4,5]dé-ocsailín-3,5-aigéad diisopropocsaibenzoic móide cioclpropanóin móide 6-aigéad aminocaproic móide H2SO4 → Tianeptine móide CO2 móide H3PO4 móide H2O
Ar dtús cuir gach THB, cioclpropanóin agus 6-aigéad aminocaproic isteach sa chiteal imoibrithe, agus cuir H2SO4 leis mar chatalaíoch. Méadaíodh an teocht imoibrithe go dtí 80-85 céim C., agus lean an t-am imoibrithe ar feadh 6-8 uair an chloig go dtí go raibh an t-imoibriú críochnaithe go hiomlán. Ansin déantar an táirge imoibrithe a fhuaraithe, a neodrú, a scagadh, a nite agus a thriomú chun an táirge Tianeptine a fháil ar deireadh le íonacht ard.
Go hachomair, cuimsíonn modh sintéise in situ Tianeptine ilchéimeanna mar imoibriú aicéiteach, imoibriú ocsaíd eitiléine agus acylation, laghdú carbóinile agus imoibriú dícharbocsailithe. Sa phróiseas ullmhúcháin iarbhír, is gá a áirithiú go ndéanfar rialú ar choinníollacha imoibrithe, úsáid catalaíoch agus íonú táirgí, chun táirgí Tianeptine ardchaighdeáin a fháil.
2. Modh sintéise Giacomini:
Is é prionsabal na sintéise seo ná 5-clóra-thiophene-2-formailclóiríd-2-formail a imoibriú le bróma-aicéatáit chun 5-clórai-2-(2-bromoethocsa)-thiophene a ghiniúint. Imoibríonn 5-Clóra-2-(2-brómaethocsa)thiophene ansin le beansóáit chun 5-clóra-2-(2-methocsaifeinil)-butanespironate eitile a tháirgeadh. Déantar an cumaisc seo a hidrealú chun Tianeptine a tháirgeadh.
Is cineál bealach sintéiseach é modh sintéiseach Giacomini a úsáidtear go coitianta de Tianeptine, agus is é seo a leanas a phrionsabal imoibrithe ceimiceach:
1. I láthair aigéad sulfarach, imoibríonn 2,5-démheitiolainilín le sárcharbónáit photaisiam chun cetóin démheitiolarach a fhoirmiú.
2. Tugann imoibriú comhdhlúthúcháin Knoevenagel de chéatóin démheitiolaryil agus thiadiazole faoi chatalú aigéad sulfarach 7-(2,5-démheitilfeinil){-3-thiadiazoile{-2-aigéad búitéanóch.
3. 7-(2,5-démheitiolfheinile)-3-thiadiazolyl-2-Déantar laghdú hidriginithe d’aigéad búitéanóch i láthair na bóraidríde sóidiam chun Tianeptine a ghiniúint.
Céimeanna sintéiseacha:
(1) Sintéis de chéatóin airile démheitil:
(1.1) Cuir 2,5-démheitiolainilín agus sárcharbónáit photaisiam isteach i bhfleascán imoibriúcháin, cuir méid beag d'aigéad sulfarach leis, agus corraigh chun meascadh.
(1.2) Cuir méid mór aigéad sulfarach leis agus imoibríonn sé ar feadh 2 uair faoi rialú teochta. Ba cheart an teocht imoibrithe a choinneáil thart ar 0 céim go 5 céim . Tar éis an imoibrithe, fuarthas deascán féar-uaine trí scagachán.
(1.3) Cuireadh an deascán le clóraform, agus athchriostalaíodh é le eatánól chun criostail bhána cosúil le snáthaidí a fháil. Tar éis scagachán agus triomú, fuarthas an táirge cetóin aryl dimethyl.
(2) Sintéis de 7-(2,5-démheitiolfheinile)-3-thiadiazolyl-2-aigéad búitéineach:
(2.1) Cuir cetóin airile démheitile agus thiadiazole isteach sa chicliheacsán agus corraigh chun meascadh.
(2.2) Cuir méid mór aigéad sulfarach leis agus imoibríonn ag 40 céim ar feadh 30 nóiméad. Tar éis an imoibrithe, fuaraithe go teocht an tseomra, cuireadh bróimín ar leithligh, agus d'imoibrigh sé arís ag 40 céim ar feadh 1 uair an chloig. Tar éis don imoibriú a bheith críochnaithe, fuarthas ciseal dearg de charbónáit sóidiam.
(2.3) Scagadh an ciseal carbónáit sóidiam dearg chun an táirge de 7-(2,5-démheitilfeinil)-3-thiadiasolile-2-aigéad búitéanóch a fháil.
(3) Sintéis Tianeptine:
(3.1) Cuir 7-(2,5-démheitiolfheinile)-3-thiadiazolyl{-2-aigéad búité-asólach{-2-aigéad búitéanóch agus bórídríd sóidiam isteach in eatánól agus corraigh chun meascadh.
(3.2) Ag teocht an tseomra, cuireadh déchlóraimeatán go mall leis an tuaslagán imoibrithe faoi chorraí seasta, agus d'imoibrigh sé ar feadh 2 uair an chloig. Ba chóir leanúint leis an téamh le linn an phróisis chun dul chun cinn an imoibrithe a chinntiú.
(3.3) Tar éis don imoibriú a bheith críochnaithe, cuirtear aigéad hidreaclórach caol le pH 2 go dropwise. Baineadh an ciseal orgánach le n-heacsán, agus rinneadh an próiseas eastósctha arís agus arís eile chun neamhíonachtaí a bhaint. Ansin, baintear an tuaslagóir trí scagachán chun táirge Tianeptine a fháil.
3. Bealach Lundbeck:
Is é ábhar tosaigh bhealach Lundbeck ná 2-(4-fluarafheinile)aigéad própánóch, a dhéantar a shintéisiú ag imoibrithe aiciliú agus athshocraithe ar 5-meitil-2-(4- fluarafheinile)-4-feinil -eitil 4,5-déhidreafheinile-3-carbocsailáit. Ansin, déantar an carbocsaáit eitile seo a hidriginiú chun 5-meitil-2-(4-fluarafheinile)-4-feanile-4,5-déhidreafhéin{{16) a tháirgeadh }}hiodrocsaéatáit. Déantar an glycolate eitile seo a chiochalú faoi choinníollacha alcaileach chun Tianeptine a tháirgeadh.
4. Alexander McClay Williams% 3a
Tá an modh seo bunaithe ar imoibrithe carbonylation. Ar an gcéad dul síos, déantar imoibriú comhdhlúthúcháin ar 1,4-déphrópionáit bútanéidiol agus 3-aimín-5-i láthair DMF. Ansin, déantar an cumaisc a fhaightear tar éis an dí-chosaint a aiciliú le haigéad beansóch i láthair carbónáit photaisiam. Ar deireadh, déantar hidrealú agus lachtónú ar an táirge seo faoi choinníollacha alcaileach chun Tianeptine a thabhairt.
5. Modh sintéise Rao S. Rapaka:
Ar an modh seo, imoibrítear 5-bróma-2-tiiphene oráiste le clóiríd sulfóinile chun 5-brómai-2-clóraitiphene sulfóinile a ghiniúint. Imoibrítear an comhdhúil seo ansin le haigéad beansóch i DMF chun 5-beansóileocsai-2-sulfonylchlorothiphene a thabhairt. Imoibrítear ansin é le eitiléinediamine ag teocht ard chun salann sóidiam Tianeptine a fhoirmiú.
Achoimre:
Is druga antidepressant potent é Tianeptine a úsáidtear go forleathan ar fud an domhain. Tá foinsí éagsúla idirmheánacha agus coinníollacha imoibrithe ag na cúig mhodh sintéiseacha a tugadh isteach thuas, agus tá a buntáistí agus a míbhuntáistí féin ag gach ceann acu. Ina measc, tá imoibrithe simplí agus amhábhair éasca le fáil ag an modh sintéise in-situ; tá cáilíocht idirmheánach bealach Lundbeck sách ard, tá an toradh íseal, agus gintear cuid mhór dramhaíola; luíonn príomhdheacracht bhealach sintéise Alexander McClay Williams san imoibriú roinnt céimeanna; modh sintéise Rao S. Rapaka Tá cáilíocht na n-idirmheánach níos airde agus éilíonn sé ullmhúchán cúramach, cé go bhfuil modh Giaco Mni níos casta, ach is féidir táirgeacht níos airde a fháil.