Gimeracil, foirmle mhóilíneach C5H4ClNO2, CAS 103766-25-2, Is comhdhúil orgánach í le gníomhaíocht bhitheolaíoch. Is é an t-amhábhar ná púdar criostalach bán le dromchla bán le dromchla beagán snasta. Léiríonn breathnóireacht scanta micreascópachta leictreon (SEM) go dtugann an criostail struchtúr cosúil le leathán neamhrialta a bhfuil raon dáilte mhéid na gcáithníní aige de 20-80 μ m, a chomhlíonann na bunriachtanais maidir le hinsreabhacht na n-ábhar cógaisíochta. Is minic a úsáidtear é mar chomhpháirt de fhoirmlithe drugaí frith-meall (cosúil le capsúil Tegio), feabhsaíonn sé éifeacht frith-meall fluorouracil trí ghníomhaíocht dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) a chosc.
|
Foirmle Cheimiceach |
C5H4ClNO2 |
|
Aifreann cruinn |
145 |
|
Meáchan Móilíneach |
146 |
|
m/z |
145 (100.0%), 147 (32.0%), 146 (5.4%), 148 (1.7%) |
|
Anailís eiliminteach |
C, 41.26; H, 2.77; Cl, 24.36; N, 9.62; Ó, 21.99 |
|
|
|
Mar inhibitor DPD, léiríonn gemcitabine buntáistí suntasacha i gcóireáil siadaí gastrointestinal, ailse pancreatic agus siadaí soladacha eile trí chógaschinéitic fluorouracil a bharrfheabhsú. Tá a fheidhmiú cliniciúil méadaithe ó réimeanna caighdeánacha ceimiteiripe go toisí iolracha ar nós cóireáil aonair, teiripe tiontaithe, agus imdhíonteiripe teaglaim.
Meicníocht cógaseolaíochta gníomhaíochta agus feidhmeanna lárnacha
Mar inhibitor dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD),Gimeracilfadaíonn sé go suntasach leath-saolré an fhluaracil (5-FU) sa phlasma trí ghníomhaíocht DPD a bhlocáil go sonrach, rud a chuireann le héifeachtúlacht frith-meall. Léiríonn a mheicníocht gníomhaíochta tréithe sineirgisteacha il-sprioc:
(1) cinéitic chosc DPD
Léiríonn an tairiseach ceangailteach Ki=0.28 μ M idir Gomoste agus suíomh gníomhach DPD éifeacht coisctheach iomaíoch. Léirigh staidéir cinéitic einsímí, i láthair gemostat, go laghdaítear an Vmax de DPD 67%, go n-ardóidh an luach Km 4.1 uair, agus go n-athraítear an ráta imréitigh meitibileach de 5-FU go suntasach.
(2) Éifeacht feabhsaithe fluorouracil
Tá sé léirithe ag turgnaimh réamhchliniciúla gur féidir leis an meascán de gemostat an tiúchan de 5-FU i bhfíochán meall a mhéadú 3.2-5.8 uair agus fad na gníomhaíochta a fhadú go 48 uair an chloig. Aistríonn an leas iomlán a bhaint cógaschinéiteach seo go díreach le héifeachtúlacht feabhsaithe drugaí, agus léirigh turgnaimh in vitro gur tháinig laghdú ar luach IC50 do línte cealla ailse gastric ó 12.4 μ M le haghaidh 5-FU amháin go 3.1 μ M.
Tásca cliniciúla agus plean cóireála caighdeánach
(1) Cóireáil siadaí gastrointestinal
Ailse gastrach: Mar chroí-chomhpháirt de capsule Tegio (TS-1), úsáidtear gemostat in éineacht le tegafur agus ateiracile le haghaidh cóireála céadlíne ar ard-ailse gastrach. Léirigh triail JCOG9912 gurb é 12.5 mí an t-am marthanais meánach den ghrúpa Tegio, rud a bhí níos fearr ná 10.1 mí an ghrúpa monotherapy 5-FU.
Ailse cholaireicteach: Mar mhodúltóir DPD i regimen FOLFOXIRI, in éineacht le irinotecan agus oxaliplatin, léirigh staidéir chéim III ráta freagartha oibiachtúil (ORR) de 65%, atá 18% níos airde ná na réimeanna traidisiúnta.
(2) Feidhm ailse pancreatach
I dteiripe teaglaim de gemcitabine agus tigio (teiripe GS), feabhsaíonn gemcitabine an éifeacht sineirgisteacha trí thiúchan éifeachtach 5-FU a choinneáil. Dhearbhaigh staidéar GEST na Seapáine gur mhéadaigh an ráta marthanais 1 bliana d'ailse pancreatach chun cinn go háitiúil ó 42% go 63%.
(3) Taiscéaladh tumaí soladacha eile
I dtrialacha cliniciúla céim II ar ailse chíche agus ailse scamhóg neamh-bheagchealla, léirigh gemcitabine in éineacht le capecitabine ráta rialaithe galar (DCR) de 72%, go háirithe d’othair a bhfuil ardghníomhaíocht DPD acu.
Straitéis teaglaim drugaí agus meicníocht sineirgisteacha
(1) Dearadh comhoibríoch capsúil Tigio
Tigafur (FT): Mar prodrug de 5-FU, déantar é a thiontú ina chomhábhar gníomhach faoi ghníomhaíocht ae microsomal CYP2A6.
Oxo: a dháiltear sa mhúcóis intestinal, cuireann sé cosc ar orotate phosphoribosyltransferase (OPRT) go roghnach agus laghdaíonn sé tocsaineacht intestinal.
Jimost: Tiúchan plasma 5-FU a chothabháil trí chosc DPD, cothromaíocht a bhaint amach idir éifeachtúlacht agus tocsaineacht le cóimheas molar trí chomhpháirt de 1:0.4:1.
(2) Sampla den Phrótacal Ceimiteiripe Teaglaim
S-1+Cisplatin (regimen SP): I gceimiteiripe neoadjuvant le haghaidh ailse gastrach, sroicheann an ORR 58% agus tá an ráta freagartha iomlán paiteolaíoch (pCR) 12%, i bhfad níos fearr ná an réimeas ECF.
S-1+paclitaxel: Maidir le hailse gastrach diúltach HER2, is é 6.8 mí an mharthanacht airmheánach saor ó dhul chun cinn (PFS) a tuairiscíodh i staidéir chéim I/II, atá níos fearr ná na 4.2 mí de mhonaiteiripe paclitaxel.
(3) Straitéis aonair um sheachadadh drugaí
Gníomhaíocht einsímeach a thuar trí polymorphism géine DPD (cosúil le cineál 2A/2A) a bhrath in othair, agus coigeartú dáileog Giemster a threorú. Léirigh turgnamh UMIN000002345 gur tháinig laghdú ó 42% go 23% ar mhinicíocht tocsaineachta de ghrád III{-IV sa ghrúpa géinitíopa.
Feidhm i gcásanna cliniciúla speisialta
Cóireáil siadaí scothaosta
I gcás othair atá 75 bliana d’aois nó níos sine, déantar an dáileog de Tegio a choigeartú go dtí tairiscint 40mg/m², agus cúitíonn Gimostat moilliú meitibileach tríd an am gníomhaíochta de 5-FU a shíneadh. Dhearbhaigh staidéar JGCOG1213 go bhfuil éifeachtúlacht an regimen seo comhionann leis an dáileog caighdeánach in othair scothaosta a bhfuil ailse gastrach chun cinn acu, ach laghdaítear minicíocht neutropenia 15%.
Feidhm Teiripe Tiontaithe
I metastasis ae ailse cholaireicteach, úsáidtear an meascán de Tegio agus Bevacizumab mar réimeas ceimiteiripe aistritheach, agus cuireann Gismost cúlchéimniú meall chun cinn trí nochtadh drugaí a choinneáil. Léirigh staidéar siarghabhálach gur mhéadaigh an ráta resection R0 ó 18% go 34%.
Luach an chúraim mhaolaithigh
I gcás ard-ailse esophageal, is féidir le Tegio deacrachtaí slogtha a fheabhsú go suntasach agus an scór cáilíochta beatha (EORTC QLQ-OES18) a mhéadú faoi 27 pointe, rud atá níos fearr ná an chóireáil thacúil is fearr.
Feidhmchláir teorann i dtaighde agus forbairt drugaí
Teimpléad dearadh táirgí nua
Móilíní táirgí dé-fheidhmiúla a fhorbairt trí úsáid a bhaint as airíonna coisctheacha DPD deGimeracil. Mar shampla, trí Giemster a nascadh le coscairí topoisomerase trí nascóirí inscortha, is féidir scaoileadh drugaí sofhreagrach ó mhicrea-thimpeallacht siadaí a bhaint amach.
Córas seachadta nana-dhrugaí
Trí Gimostat agus 5-FU a chomhlódáil ar nanacháithníní silice mesoporous (MSN) feabhsaítear spriocdhíriú siadaí trí éifeacht EPR. Léirigh turgnaimh ainmhithe gur tháinig méadú 6.8 uair ar thiúchan na ndrugaí ag an suíomh meall, agus tháinig laghdú 45% ar an táscaire cardiotoxicach leibhéal troponin I.
Teiripe teaglaim imdhíonachta a thaiscéaladh
Feabhsaíonn Jimost polarú M1 na macrófagáin a bhaineann le meall (TAMs) trí am gníomhaíochta 5-FU a shíneadh, agus nuair a chomhcheanglaítear é le coscairí PD-1, féadann sé insíothlú limficítí T citotocsaineach a mhéadú. Léirigh an tsamhail réamhchliniciúil gur shroich ráta fáis meall an ghrúpa teaglaim 78%, a bhí 42% níos airde ná ráta an ghrúpa monotherapy.
Feidhmchláir a leathnú i réimsí neamh-mheallta
Taighde Frithvíreasach
D'aimsigh turgnaimh in vitro go bhfuil éifeachtaí coisctheacha ag gemostat ar víreas Zika (ZIKV) NS5 polymerase, le leath tiúchan coisctheach uasta (IC50) de 12.7 μ M, agus léiríonn sé éifeachtaí antiviral sineirgisteacha nuair a chuirtear le chéile é le sofosbuvir.
Gníomhaíocht antibacterial a thaiscéaladh
Maidir le Staphylococcus aureus atá frithsheasmhach do dhrugaí, feidhmíonn Gimostat éifeachtaí antibacterial trí shintéis dé-hidripteróáit (DHPS) a chosc, le luach MIC de 64 μ g/mL. Cé go bhfuil sé níos airde ná an tiúchan cliniciúil drugaí, soláthraíonn sé sprioc nua maidir le leas iomlán a bhaint struchtúrach.
Taighde ar ghalair neurodegenerative
Tá sé léirithe ag réamhstaidéir gur féidir le gemostat bacainn na hinchinne fola a thrasnú agus feabhas a chur ar fheidhm chognaíoch i lucha múnla galar Alzheimer trí mheitibileacht thymine a rialáil. Tá an mheicníocht shonrach fós faoi imscrúdú.
Anailís ar Ghnáthshamplaí Feidhmchláir
Cóireáil thréimhsiúil ar ailse ghastrach (triail JCOG1301)
Réiteach: Tairiscint Ceio 80mg/m ² d1-14+Cisplatin 60mg/m ² d8q3w x 3 thimthriall
Toradh: Ba é ráta resection R0 83%, bhí ráta 3 bliana DFS 62%, agus i gcomparáid leis an ngrúpa ceimiteiripe aidiúvach postoperative, mhéadaigh sé 11%.
Bainistíocht tocsaineachta: Trí dháileog Giemster a choigeartú, laghdaíodh tocsaineacht haemaiteolaíoch grád III nó níos airde ó 52% go 38%
Teiripe tiontúcháin le haghaidh metastasis ae ailse cholaireicteach (staidéar OPUS)
Réiteach: FOLFOXIRI (irinotecan+oxaliplatin+fluorouracil)+gemcitabine 9mg tairiscint
Toradh: Ba é an ráta freagartha oibiachtúil (ORR) de mheitéisis ae 69%, ba é ráta resection R0 34%, agus ba é an t-airmheán OS ná 33 mí
Pointe nuálaíochta: Síneann toscaire Jimos ré na gníomhaíochta 5-FU go 48 uair an chloig, ag cur lena éifeacht sineirgisteacha le oxaliplatin
Teiripe neoadjuvant le haghaidh ailse pancreatach (triail PREOPANC-1)
Scéim: Gemcitabine 1000mg/m ² d1,8,15+Tairiscint Tegio 30mg/m² d1-28 q4w × 3 thimthriall
Toradh: Ba é an ráta resection R0 ná 42%, a bhí 18% níos airde ná an grúpa máinliacht simplí, agus fadaíodh an OS airmheánach 6.3 mí
Meicníocht: Feabhsaíonn Gemcitabine éifeacht damáiste DNA gemcitabine trí thiúchan 5-FU a choinneáil i bhfíochán meall
Bainistíocht sábháilteachta agus leas iomlán a bhaint as cógais
Caighdeán coigeartaithe dáileog
Neamhdhóthanacht duánach: Nuair a bhíonn an ráta imréitigh creatinine níos lú ná 50mL/min, laghdaítear an dáileog de Tegio 20%
Mífheidhmiú ae: Teastaíonn dlúthmhonatóireacht ar othair rang B Pugh Leanaí le méadú 35% ar Gimostat AUC
Straitéisí um chosc agus rialú tocsaineachta
Tocsaineacht haemaiteolaíoch: Is féidir le riar próifiolacsach G-CSF (PEG rhG CSF 6mg d2) minicíocht neutropenia de ghrád IV a laghdú ó 32% go 8%
Imoibrithe gastrointestinal: In éineacht leis an regimen antiemetic triple de aripipitan, tháinig laghdú ar mhinicíocht CINV ó 68% go 41%.
Idirghníomhartha drugaí
Coscairí CYP2A6 (cosúil le ciprofloxacin): tiontú tegafur a mhéadú agus a cheangal ar mhonatóireacht a dhéanamh ar thocsaineacht a bhaineann le 5-FU
Feabhsaitheoirí fluorouracil (cosúil le methotrexate): féadfaidh siad athlasadh mucosal a dhéanamh níos measa, agus ní mór an t-ord riaracháin a choigeartú
Treo forbartha sa todhchaí
Forbairt bithmharcóirí
Trealamh braite mear a bhunú do ghníomhaíocht DPD, bunaithe ar an gcóimheas idir uracil/dé-hidreacil i bhfual othair chun cógais phearsantaithe a threorú. Faoi láthair, tá táirge fréamhshamhlacha tar éis dul isteach sa chéim trialach cliniciúla.
córas seachadta drugaí cliste
Nanacháithníní íogaire pH a fhorbairt agus úsáid a bhaint as grádán pH na micri-thimpeallachta meall chun scaoileadh cláraithe gemcitabine a bhaint amach ag suíomh an meall. Léirigh turgnaimh ainmhithe cóimheas tiúchana drugaí siadaí/plasma de 12:1.
Feidhm na Bitheolaíochta Sintéiseach
Línte cille meall easnamhach DPD a thógáil trí theicneolaíocht eagarthóireachta géine agus staidéar a dhéanamh ar éifeacht aidiúvachGimeracilchun feabhas a chur ar theiripe chealla T CAR-. Léirigh turgnaimh in vitro méadú 2.3 huaire ar éifeachtúlacht marú siadaí.
Tá gealltanas mór ag Gimeracil, mar choscóir iomaíoch agus inchúlaithe ar DPD agus mar mhodhnóir ar bhealaí deisiúcháin DNA, i dtaighde agus teiripe ailse. Mar gheall ar a chumas feabhas a chur ar éifeachtúlacht ceimiteiripe agus teiripe radaíochta 5-Fu-bhunaithe, mar aon lena phróifíl sábháilteachta réasúnta fabhrach, cuireann sé go mór leis an armamentarium de ghníomhairí frithailse. Déanfaidh trialacha cliniciúla leanúnacha agus iarrachtaí taighde amach anseo a ról i gcineálacha éagsúla ailse agus i suíomhanna cóireála a shoiléiriú tuilleadh, rud a d’fhéadfadh torthaí cóireála feabhsaithe agus cáilíocht beatha níos fearr a bhaint amach d’othair ailse. De réir mar a leanann ár dtuiscint ar na meicníochtaí móilíneacha atá mar bhunús le forbairt agus forchéimniú ailse ag dul i méid, d’fhéadfadh go n-aimseoidh Gimeracil feidhmchláir níos leithne fós i dteiripe pearsantaithe ailse, rud a thugann dóchas nua sa troid in aghaidh an ghalair millteach seo.
Ceisteanna Coitianta
Cad é an úsáid a bhaint as gimeracil?
+
-
Úsáidtear Gimeracilmar aguisín le teiripe antineoplastic. Nuair a úsáidtear é laistigh den táirge Teysuno, cuirtear gimeracil in iúl do chóireáil daoine fásta a bhfuil ailse gastrach (boilg) acu nuair a thugtar é i gcomhar le cisplatin.
Cad iad na fo-iarsmaí de Tegafur gimeracil oteracil?
+
-
I gcásanna áirithe, féadfaidh Tegafur+gimeracil+oeracil fo-iarmhairtí marnausea, urlacan, buinneach, agus constipation. Ná bíodh drogall ort labhairt le do dhochtúir má leanann nó má théann aon cheann de na fo-iarmhairtí in olcas.
An gcaillfidh mé mo chuid gruaige le gemcitabine?
+
-
Caillteanas gruaige.Ar a shon féin, is féidir le gemcitabine a bheith ina chúis le tanú gruaige. Mar sin féin, nuair a thugtar é le carboplatin nó paclitaxel, caillfidh an chuid is mó daoine a gcuid gruaige go léir, lena n-áirítear malaí, fabhraí agus gruaig choirp eile. Féadfaidh fuarú scalp caillteanas gruaige a chosc nó a laghdú.
An féidir le gemcitabine siadaí a chrapadh?
+
-
Gemcitabine, docetaxel, agus teiripe radaíochta a thabhairt d'othair a bhfuil sarcoma fíocháin bhoga orthud’fhéadfadh laghdú a bheith mar thoradh ar mhéid an meall roimh an máinliacht. D'fhéadfadh torthaí máinliachta níos fearr a bheith mar thoradh air freisin agus/nó an baol go leathfadh an siad go dtí codanna eile den chorp a laghdú.
Cad iad na hailsí a dhéileálann gemcitabine?
+
-
Is cógas ceimiteiripe é Gemcitabine a dhéileálannailse chíche, ailse scamhóg, ailse pancreatach agus ailse ubhagán. Tabharfaidh soláthraí cúram sláinte an t-instealladh seo duit trí insileadh isteach i vein in ospidéal nó i gclinic.
Clibeanna Te: gimeracil cas 103766-25-2, soláthraithe, monaróirí, monarcha, mórdhíola, ceannach, praghas, mórchóir, ar díol