SR9011 LeachtIs comhdhúil taighde é a bhaineann leis an Rev - catagóir agonist erb. Feidhmíonn sé go príomha ar na gabhdóirí núicléacha Rev - ERBA agus Rev - ERBA a bhaineann le rialáil rithimí bitheolaíocha (cloig bhitheolaíocha). Is í an phríomhfheidhm atá aici ná tionchar a imirt ar phróisis fhiseolaíocha amhail meitibileacht, athlasadh, agus rithimí circadian trí na gabhdóirí seo a ghníomhachtú. I staidéir réamhchliniciúla, léirigh SR9011 an poitéinseal ídiú fuinnimh a chur chun cinn, cosc a chur ar fhoirmiú saille, agus neamhoird mheitibileacha a fheabhsú (mar shampla murtall agus diaibéiteas), agus d'fhéadfadh sé am codlata a leathnú nó timthriallta codlata a choigeartú.
Mar gheall ar bhith -infhaighteacht íseal ó bhéal SR9011, is féidir an foirmiú leachtach a úsáid le haghaidh staidéar insteallta in vitro nó ainmhithe sa tsaotharlann, ach níl sé ceadaithe go fóill le haghaidh úsáide an duine. Is éard atá i gceist le meicníocht na gníomhaíochta ná cosc a chur ar léiriú na ngéinte lárnacha clog (mar shampla BMAL1), rud a rialaíonn conairí meitibileacha iartheachtacha. Faoi láthair, tá an comhdhúil seo fós sa chéim taighde, agus ní mór a shábháilteacht, a fhada {- éifeachtaí téarma, agus iarratais aistritheacha a fhíorú tuilleadh. Tabhair faoi deara: D'fhéadfadh rioscaí a bheith ag baint le húsáid leighis neamh {-, agus teastaíonn cloí le taighde agus rialacháin taighde.
|
|
|
SR9011 Púdar COA
Na buntáistí teicniúla agus an leas iomlán a bhaint as ullmhúcháin leachtacha
SR9011leachtach,Mar Rev -} erb / agonist an -roghnach, léiríonn sé luach uathúil i dtaighde néareolaíochta agus idirghabháil galar meitibileach. Tá a fhoirmliú leachtach (SR9011 Liquid) optamaithe trí theicneolaíocht, ag tabhairt aghaidh ar shaincheisteanna amhail tuaslagthacht íseal agus bith -infhaighteacht theoranta d'fhoirmlithe soladacha traidisiúnta, agus tá sé ina uirlis thábhachtach do thaighde saotharlainne. Déantar an anailís seo a leanas ó na gnéithe de bhuntáistí teicniúla agus de bharrfheabhsú turgnamhach.
Buntáistí teicniúla foirmlithe leachtacha
Tuaslagthacht ard agus ionsú tapa
Úsáideann an fhoirmliú leachtach teicneolaíocht sciath nano - chun na móilíní SR9011 a chuimsiú laistigh de iompróir lipid, rud a fheabhsaíonn a intuaslagthacht go mór i dtuaslagáin uisce. Mar shampla, níl ach tuaslagthacht an fhoirmithe sholadaigh thraidisiúnta in uisce íon ach 0.1 mg/ml, agus méadaíonn an foirmiú leachtach, trí intuaslagóirí a thabhairt isteach, mar shampla polyoxyethylene ricinoleate, an tuaslagthacht go dtí os cionn 5 mg/ml. Cuireann an feabhsú seo ar chumas an druga a bheith scaipthe sa chonair gastrointestinal i stát móilíneach nó cáithníneach, ag luasghéarú an ráta ionsúcháin agus ag méadú an bhith -infhaighteachta ag 30% - 50%, go háirithe oiriúnach do thaighde néareolaíochta a éilíonn tús tapa.
Beachtas dáileoige agus cobhsaíocht
Stóráiltear an foirmiú leachtach ag teochtaí ísle (4 chéim) le cobhsaitheoir 5% DMSO, rud a chuireann cosc ar dhíghrádú drugaí go héifeachtach. Taispeánann sonraí turgnamhacha gur féidir seilfré an fhoirmithe leachtach a shíneadh go 6 mhí faoi {- 20, agus ní féidir an fhoirmliú soladach traidisiúnta a chaomhnú ach ar feadh 3 mhí faoi na coinníollacha céanna. Ina theannta sin, trí chóras dáilte caidéil loiní rothlacha, is féidir micrea-dháileadh beacht (1 μl) a bhaint amach, freastal ar riachtanais éagsúla na dturgnaimh cille ({0.1 - 10 μm tiúchan) agus samhlacha ainmhithe ({10 - 100 dosage mg/kg).
Inoiriúnaitheacht riaracháin iltaobhach
Tacaíonn an fhoirmliú leachtach le modhanna éagsúla riaracháin amhail riarachán béil, instealladh intraperitoneal, agus instealladh subcutaneous. Mar shampla, i samhail luch de ghalar Alzheimer, instealladh intraperitoneal de 100 mg/kgSR9011 LeachtFeabhsaíonn sé go suntasach cumas cuimhne spásúil, agus seachnaíonn an riarachán ó bhéal an chéad éifeacht - trí ionsú stéigeach agus sroicheann sé an sprioc -orgán go díreach tríd an bhféith tairsí. Soláthraíonn an tsolúbthacht seo tacaíocht theicniúil do chásanna turgnamhacha éagsúla.
Straitéisí Optamaithe Turgnamhacha
Roghnú na céime soghluaiste agus coinníollacha crómatagrafaíochta optamaithe
I gcrómatagrafaíocht leachtach - mais -speictriméadracht (LC - ms) a bhrath, bíonn tionchar díreach ag comhdhéanamh na céime soghluaiste ar éifeachtúlacht idirscartha SR9011 agus a meitibilítí. Taispeánann an turgnamh go méadaíonn an fachtóir coinneála (k) de SR9011 go mór nuair a bhíonn córas acetonitrile - uisce (ina bhfuil 0.1% aigéad formach) de réir mar a laghdaíonn an cion acetonitrile. Tar éis an "riail trí huaire", bíonn méadú ar luach AK de thart ar thrí huaire mar thoradh ar gach laghdú 10% ar acetonitrile. Trí thruailliú grádáin (cion acetonitrile tosaigh de 90%, ag laghdú 5% gach 5 nóiméad), is féidir scaradh bunlíne SR9011 ó shubstaintí cur isteach endogenous a bhaint amach, le teorainn braite chomh híseal le 0.1 ng/ml.
Córais láimhseála uathoibrithe leacht a chur i bhfeidhm
Baineann an stáisiún oibre uathoibrithe (mar Minilab3000) úsáid as modúil phíopaí cliste chun earráid ullmhúcháin réitigh SR9011 a rialú laistigh de ± 1%. Mar shampla, in ard {- scagadh tréchuir de phlátaí dea -96 -, is féidir leis an gcóras caolú drugaí, dáileadh samplach agus oibríochtaí lipéadaithe a chomhlánú go huathoibríoch, le toirt samplach próiseála amháin suas le 288, atá 10 n -uaire níos éifeachtaí ná oibríochtaí lámhleabhar traidisiúnta. Ina theannta sin, is féidir le neamh {- Teicneolaíocht Pipetting (amhail giniúint braoiníní ultrasonaic) rialú toirte (NL) a bhaint amach, atá oiriúnach do staidéir idirghabhála drugaí ar leibhéal aon chill.
Feabhsú cobhsaíochta agus modhnú foirmithe
Chun aghaidh a thabhairt ar an bhfadhb a bhaineann le dríodrú fionraí, ag laghdú ga na gcáithníní go dtí an scála nanaiméadar (<100 nm) and combining with surfactants (such as polysorbate-80) to form micelles can significantly delay the sedimentation rate. Experimental data shows that the optimized suspension has a sedimentation rate of less than 5% within 48 hours, and can quickly return to a uniform dispersion state after shaking. Additionally, using solid dispersion technology to melt SR9011 with hydroxypropyl methylcellulose (HPMC) can form an amorphous solid solution, with solubility increasing by more than 2 times.
Comhtháthú Tacaíocht Anailíse Il - Omics
Déantar an foirmiú leachtach a chomhcheangal le trealamh ardleibhéil ar nós meaisíní degassing ar líne agus brathadóirí electro - (CAD) chun rianú a dhéanamh ar rianú SR9011 i samplaí bitheolaíocha casta (mar shampla homaiginí fíochán inchinne). Mar shampla, i samhail galar Parkinson, baineadh úsáid as an teicníc LC {- HRMS chun SR9011 agus a meitibilít SR9011 - a bhrath ag an am céanna. In éineacht le hanailís trascríofaimic, nochtadh an mheicníocht mhóilíneach trína gcuireann sé díghrádú {- chun cinn tríd an gcosán uathrialach-lysosome a ghníomhachtú.
Croí -airíonna ceimiceacha agus dearadh móilíneach
An chroí -chomhpháirt deSR9011 Leachtis rev - erb / agonist. Is é a ainm ceimiceach ná 3 {- (((4 {- clorobenzyl) ((5 {- meitil nitrothiophen-2-yl) aimín) -n-pentylpyrrolidine-1-carboxamide. Is é an fhoirmle mhóilíneach C₂₃h₃₁cln₄o₃s, le meáchan móilíneach beacht de 479.04 g/mol. Baineann an móilín seo rialáil bheacht amach ar an gclog bitheolaíoch trí fhachtóirí repressor gabhdóra núicléiche a earcú (mar shampla NCOR) agus deacetylase histone 3 (HDAC3) chun cosc a chur ar thras-ghéinte na ngéinte sprioc Rev-er (amhail BMAL1, clog), rud a chuireann a éifeacht rialála i bhfeidhm. Seo a leanas a n -airíonna fisiceacha:
Tuaslagthacht:Tá an tuaslagthacht i DMSO níos mó ná nó cothrom le 47.9 mg/ml, in eatánól tá sé níos mó ná nó cothrom le 59.7 mg/ml, ach tá sé intuaslagtha go maith in uisce (< 0.1 mg/mL). This property directly determines that the liquid formulation needs to adopt a composite system of organic solvents and solubilizers.
Cobhsaíocht:Is féidir na hamhábhair phúdraithe a stóráil go cobhsaí ar feadh 3 bliana ag céim -20, agus éilíonn an foirmiú leachtach 5% DMSO a chur leis mar chobhsaitheoir agus é a stóráil ag -20 chun an tréimhse bhailíochta a leathnú go 6 mhí.
Próisis mhonaraíochta príomh -fhoirmlithe leachtacha
Optamú Córas Tuaslagóra
Maidir leis an uisce - dothuaslagtha SR9011, glacann an monaróir córas tuaslagóra measctha de DMSO agus eatánól. Is féidir le DMSO, mar thuaslagóir láidir polar, na bannaí hidrigine idir móilíní a bhriseadh go héifeachtach, agus cuireann eatánól díscaoileadh chun cinn a thuilleadh trí pholaraíocht an tuaslagáin a laghdú. Taispeánann sonraí turgnamhacha gur féidir leis an gcóras seo an tuaslagthacht drugaí a mhéadú go 96 mg/ml (DMSO) agus 96 mg/ml (eatánól), ag freastal ar riachtanais na bhfoirmlithe ard -.
Teicneolaíocht sciath nanacháithníní
Chun bith -infhaighteacht a fheabhsú, tugann roinnt monaróirí teicneolaíocht sciath lipid nanacháithníní (LNP) isteach. Trí úsáid a bhaint as an modh ard -homogenization brú -, cuimsítear móilíní SR9011 i bilayer phospholipid chun nanacháithníní a fhoirmiú le méid cáithníní de <100 nm. Is féidir leis an teicneolaíocht seo ráta ionsúcháin an druga sa chonair gastrointestinal a mhéadú 2 uair, agus an chéad éifeacht pas - a laghdú.
Stóráil agus pacáistiú teochta íseal
Glacann foirmlithe leachtacha próiseas líonta teochta íseal -. Líontar an tuaslagán i mbuidéil ghloine donn faoi chosaint nítrigine chun nochtadh solais agus díghrádú ocsaídiúcháin a sheachaint. Le linn an phróisis phacáistithe, déantar an teocht a rialú go docht faoi bhun 4 chéim, agus baintear an líonadh beacht amach trí chaidéal loiní rothlacha (1 μL), ag cinntiú comhsheasmhacht dáileoige.
Caighdeáin Rialaithe agus Tástála Cáilíochta
Fíorú íonachta
Déantar íonacht a thástáil ag baint úsáide as crómatagrafaíocht leachtach ard {- (HPLC), le colún céim C18 aisiompaithe - (4.6 × 250 mm, 5 μm) mar an chéim stáiseanóireachta, acetonitrile {{{6} Uisce (coimeád 0.1% ACMIC ACMICE) mar an t -aigéad soghluaiste de 1.0. Tá an tonnfhad braite socraithe ag 254 nm. Is é an t -am coinneála SR9011 ná thart ar 8.2 nóiméad, agus ní mór an íonacht a bheith níos mó ná nó cothrom le 99% (modh normalú ceantair HPLC).
Rialú neamhíonachta
Braitear eisíontais fhéideartha trí chrómatagrafaíocht leachtach - mais-speictriméadracht (LC - MS), amhail idirmheánacha neamhghníomhaithe (m.sh. De réir threoirlínte ICH, ba cheart go mbeadh ábhar neamhíonachta amháin níos lú ná nó cothrom le 0.1%, agus ba chóir go mbeadh na heisíontais iomlána níos lú ná nó cothrom le 0.5%.
Tástáil chobhsaíochta
Taispeánann an tástáil chobhsaíochta luathaithe (40 céim /75% RH) go laghdaíonn ábhar an fhoirmithe leachtach faoi <2% laistigh de 6 mhí, ag comhlíonadh na gcaighdeán USP. Deimhníonn TÁSTÁIL CHUIDEACHTA TÉARMA (-20) go bhféadfar an tréimhse bhailíochta a leathnú go 4 bliana.
Cásanna iarratais agus barrfheabhsú dáileoige
Taighde clog bitheolaíoch
I dtimpeallacht dorcha leanúnach, tar éis instealladh intraperitoneal de 100 mg/kgSR9011 LeachtLe lucha, taispeánann an t -iompar roth reatha laghdú dáileoige - laghdú cleithiúnach, le luach ED₅₀ de 56 mg/kg. Soláthraíonn na sonraí seo modh rialaithe beacht chun staidéar a dhéanamh ar ghalair a bhaineann le cloig bhitheolaíocha (mar shampla siondróm moille na céime codlata).
Múnla galar neurodegenerative
I lucha transgenic APP/PS1, is féidir le riarachán béil leacht SR9011 (50 mg/kg/d, ar feadh 8 seachtaine) an limistéar plaic sa hippocampus a laghdú go suntasach agus an leibhéal intuaslagtha a ísliú. Is éard atá i gceist leis an meicníocht ná toirmeasc ar léiriú BACE1 tar éis gníomhachtaithe Rev {- ERB, rud a chuireann bac ar chonair Giniúna.
Idirghabháil ar ghalar meitibileach
I samhlacha luiche murtallacha, rialaíonn SR9011 Liquid Rev - géinte sprioc ERB (mar shampla SREBF1, CYP7A1) chun neamhoird mheitibileachta lipid a fheabhsú. Taispeánann na sonraí gur tháinig laghdú 15%ar mheáchan na lucha sa ghrúpa cóireála, agus thit 30%a leibhéil siúcra fola ag troscadh.
Clibeanna Te: SR9011 Leacht, soláthróirí, monaróirí, monarcha, mórdhíola, ceannach, praghas, mórchóir, le díol