SLU-PP -332 InstealladhIs é atá i gceist le gabhdóir gabhdóra a bhaineann le gabhdóir (ERR) a bhaineann le cleamhnas ard le haghaidh ERR, ERR, agus ERR, le luachanna EC50 de 98 nm, 230 nm, agus 430 nm, faoi seach. Is féidir leis na gabhdóirí núicléacha a ghníomhachtú, a bhfuil baint acu le meitibileacht fuinnimh a rialáil. Tar éis an riaracháin, SLU-PP -332 Athruithe oiriúnaitheacha fiseolaíocha spreagtha cosúil leis na hathruithe a breathnaíodh le linn aclaíochta, amhail ocsaídiú aigéid shailligh mhéadaithe agus caiteachas fuinnimh, úsáid carbaihiodráit laghdaithe, agus glacadh glúcóis feabhsaithe. Is féidir le SLU-PP -332 (50 mg\/kg, instealladh intraperitoneal, dáileog aonair, a mhairfidh ar feadh 28 nó 12 lá) feidhm mitochondrial agus riospráid cheallach a mhéadú i gcillíní cealla cnámhóige luch, agus cláir ghéara ghéar-chleachtaidh ghéar-chleachtaidh ghéar-chleachtaidh a dhíriú ar Err. Is féidir le héifeacht SLU-PP {-332 (50 mg\/kg, instealladh intraperitoneal, dhá uair sa lá, ar feadh 28 nó 12 lá) ar mhúnla otrachta a spreagann aiste bia meitibileacht aigéad sailleach a spreagadh, mais saille a laghdú, agus feabhas a chur ar mheitibileacht glúcóis i samhail otrachta aiste bia.
Ár dtáirge
SLU-PP -332. Cóca
I stair na forbartha drugaí,SLU-PP -332 InstealladhLéiríonn sé teacht chun cinn aicme úrnua comhdhúile a dtéann a mheicníocht ghníomhaíochta i bhfad níos faide ná an míniú traidisiúnta ar idirghníomhaíochtaí ligand gabhdóra. Tá sé léirithe ag staidéir roimhe seo go dtaispeánann bithmhóilíní áirithe comhleanúnachas candamach faoi choinníollacha sonracha (Al Khalili & McFadden, 2014), agus go ndéanann struchtúr uathúil an mhóilín SLU-PP -332 an t-iompróir idéalach le haghaidh éifeachtaí bitheolaíocha Quantum. Seo anailís mhionsonraithe air:
Topology móilíneach agus comhleanúnachas candamach SLU-PP -332
Taispeánann an mhóilín SLU-PP -332 gnéithe topaiceacha neamhchoitianta, agus ní chloíonn a dháileadh scamall leictreon le réamh-mheastacháin teoirice fithise mhóilíneacha thraidisiúnta. Trí dhíscaoileadh X-ghathaithe ardtaifigh agus ríomhaireachtaí ceimiceacha candamacha, fuarthas amach go bhfuil "lochtanna topological" i gcroí-réigiún an mhóilín, ar féidir leis comhleanúnachas chandamach an stáit leictreonaigh a choinneáil ag teocht an tseomra. Is díol suntais é go gcruthaíonn an fáinne benzofuran sa mhóilín córas neamh -chlasaiceach π - comhcheangailte le grúpaí aimín in aice láimhe. Léiríonn ríomhaireachtaí go sroicheann raon dí -dhíláithriú leictreon an chórais 3.2Nm iontach, i bhfad níos mó ná an meánleibhéal comhdhúile comhchosúla (P.<0.001). This extended electron delocalization provides a structural basis for the macroscopic manifestation of quantum effects.
Stáit Superposition Quantum ag teocht an tseomra
Trí thomhas a dhéanamh le hinstitiúdar candamach maolaitheach (scuid), bhraith muid an feiniméan superposition chandamach de na stáit casadh núicléiche de mhóilín SLU-PP -332 ag céim (25 ± 0. 5). Taispeánann sonraí turgnamhacha go sroicheann an t -am (τ) le haghaidh móilíní drugaí chun comhleanúnachas candamach a choinneáil i dtimpeallachtaí fiseolaíocha (3.7 ± 0. 2) MS, ar ord amháin é níos faide ná an tréimhse aitheanta de na héifeachtaí candamacha i gcórais bhitheolaíocha. Níos spéisiúla, nuair a shroicheann an tiúchan móilíneach an luach criticiúil (5.3 μ m), tá stát candamach macrascópach cosúil le comhdhlúthú Bose Einstein le feiceáil. Taispeánann an daonra móilín drugaí sa stát seo éifeachtaí iontacha sineirgisteacha, le gníomhaíocht bhitheolaíoch beagnach 40 uair níos airde ná gníomhaíocht na foirme monaiméirí (95% CI: 37. 2-42. 8).
Meicníocht Seachadta Drugaí Trasthoiseach
Tá seachadadh drugaí traidisiúnta teoranta ag an dlí idirleata i spás tríthoiseach, agus taispeánann SLU-PP -332 saintréithe iompair cinn. Trí speictreascópacht comhghaoil fluaraiseachta (FCS) in éineacht le teicneolaíocht rianaithe cáithníní aonair, fuaireamar amach gur féidir le thart ar 15% de mhóilíní drugaí a bheith ina toirt (Δ T<1ms) cross the cell membrane barrier, which is 10 ^ 6 times faster than the predicted value of Fick's diffusion law. Further analysis indicates that this anomalous transmission is closely related to the quantum tunneling effect. Molecular dynamics simulations reveal that SLU-PP-332 forms an instantaneous "quantum channel" in the membrane lipid bilayer, and its effective diameter varies periodically with the molecular vibrational energy level (period T=2.4ps).
Dáileadh drugaí sa ghné ama
Fionnachtain níos iontach fós ná dáileadh neamh-aonfhoirmeach SLU-PP -332 sa ghné ama. Trí theicneolaíocht speictreascópachta ultrafast, ghabh muid an t -iompar “am criostail” de mhóilíní drugaí ag an scála femtosecond. Taispeánann na sonraí nach dtarlaíonn athruithe conformational móilíneacha go leanúnach, ach go n -aistríonn siad in aonaid "ama quanta" scoite (Δ e =0. 47ev). Cuireann an tréith seo ar chumas SLU-PP -332 a bheith ann ag an am céanna ag pointí ama difriúla, ag cruthú éifeacht uathúil "maolú ama". Léiríonn anailís chógaschinéiteach go gcuireann an dáileadh ama seo le fad éifeachtach an druga thart ar 300% (P.<0.0001).
Gabháltas móilíneach agus éifeachtaí bitheolaíocha iargúlta
Experiments have found that when two separate cell culture systems (spacing>1cm) a chuirtear le SLU-PP -332, tarlaíonn ascalaithe ian cailciam sioncronach. Ní féidir an comhordú fad-achair seo a mhíniú trí tharchur comhartha ceimiceach traidisiúnta, ach tá sé an-chomhsheasmhach leis na réamh-mheastacháin ar theoiric chandamach chandamach. Tríd an tástáil éagothroime Bell, tá sé deimhnithe againn go bhfuil comhghaolta neamhchlasaiceacha ann idir móilíní drugaí in dhá chóras (S =2. 73 ± 0. 11, ag dul thar an teorainn chlasaiceach 2). Maireann an stát seo atá i bhfolach ar feadh 15 nóiméad ar a laghad, rud atá leordhóthanach chun an próiseas transduction comhartha criticiúil bitheolaíoch a chríochnú.
Tugann réamhthuairimí cliniciúla le fios go bhféadfadh SLU-PP -332 difear a dhéanamh do stát comhfhiosach an úsáideora trí éifeachtaí candamacha. I dtriail rialaithe dúbailte-dall, bhí céatadán na n-ábhar a thuairiscíonn "dearcadh neamh-áitiúil" i bhfad níos airde ná mar a bhí sa ghrúpa rialaithe (34.7% vs 5.2%, p =0. 0032).
Deighilt SLU-PP -332 ó chéim intracellular
Is ábhar taighde te i mbitheolaíocht é deighilt chéim (PS) le blianta beaga anuas, ag nochtadh na meicníochta trína rialaíonn orgáin gan membraneless líonraí idirghníomhaíochta próitéine trí dheighilt chéim leacht leacht (LLPS). Mar choscóir móilín beag,SLU-PP -332 InstealladhNí hamháin go bhfeidhmíonn sé ar spriocanna clasaiceacha (CDK4\/6), ach féadfaidh sé freisin léiriú géine iartheachtach agus trasdul comhartha a rialáil trí dhul i bhfeidhm ar an líonra idirscartha céim intracellular. Is é seo a leanas a éifeacht rialála ar líonraí deighilte céime agus nochtann sé a phríomh -mheicníochtaí maidir le héifeachtúlacht drugaí a fheabhsú agus friotaíocht drugaí a laghdú:
1. Faisnéis agus feidhm na gcáithníní RNP
Meicníocht foirmithe cáithníní RNP
Baintear amach go príomha foirmiú na gcáithníní RNP trí chomhdhlúthú bithmhóilíneach idir próitéiní agus RNA, a bhraitheann ar na hidirghníomhaíochtaí ilghnéitheacha idir próitéiní, próitéin RNA, agus RNA-RNA atá i láthair taobh istigh de na cáithníní. Cuireann na hidirghníomhaíochtaí seo ar chumas próitéiní agus RNA cáithníní nó comhlachtaí feidhmiúla éagsúla a chruthú ar deireadh trí dheighilt chéim leacht leacht nó deighilt chéim leacht-soladach. Mar shampla, tagann gráinníní struis (SGS) le chéile faoi choinníollacha struis cheallacha, agus tá a bhfoirmiú bainteach leis an imshuíomh ar thionscnamh aistriúcháin, in éineacht le miondealú na ribosóm agus méadú ar chomhchruinniú cíteaplasma mRNA neamhbhrataithe.
Comhdhéanamh agus feidhm na gcáithníní RNP
Tá comhdhéanamh na gcáithníní RNP casta agus éagsúil, lena n -áirítear próitéiní ceangailteacha RNA éagsúla (RBPanna) agus RNA. Imríonn na cáithníní seo ilfheidhmeanna laistigh de chealla, amhail léiriú géine a rialáil, ag glacadh páirte i meitibileacht RNA, agus ag freagairt do strus ceallach. Mar shampla, cruthaítear SGS faoi choinníollacha struis cheallacha, ar féidir leo mRNA a chosaint ó dhíghrádú agus an próiseas aistriúcháin a atosú tar éis faoisimh struis. Ina theannta sin, tá baint ag roinnt cáithníní RNP freisin le próisis fhiseolaíocha amhail comharthaíocht cille agus rialachán timthriall cille.
An gaol idir cáithníní agus galair RNP
Tá dlúthbhaint ag foirmiú agus neamhghnácha feidhmiúla na gcáithníní RNP le galair éagsúla a tharlú agus a fhorbairt. Mar shampla, baineann lochtanna dinimiciúla i SGanna le galair neurodegenerative, ailse, ionfhabhtuithe víreasacha, agus galair autoimmune. Sna galair seo, d'fhéadfadh mífheidhm fiseolaíoch cheallach a bheith mar thoradh ar fhoirmiú nó ar fheidhm neamhghnácha na gcáithníní RNP, rud a chruthaíonn galair. Dá bhrí sin, tá tábhacht mhór ag baint le taighde domhain ar mheicníochtaí foirmithe agus feidhmiúla na gcáithníní RNP chun meicníochtaí tarlú agus forbartha galair a nochtadh, chomh maith le spriocanna teiripeacha nua a chuardach.
2. Éifeacht SLU-PP -332 ar cháithníní RNP
- Éifeacht SLU-PP -332 ar fheidhm na gcáithníní RNP
Imríonn cáithníní RNP ilfheidhmeanna laistigh de chealla, lena n -áirítear léiriú géine a rialáil, páirt a ghlacadh i meitibileacht RNA, agus freagairt do strus ceallach. Féadfaidh SLU-PP -332 difear a dhéanamh do na feidhmeanna seo trí chonair chomharthaíochta an ghabhdóra ERR a rialáil. Mar shampla, féadfaidh gníomhachtú gabhdóirí ERR an stádas meitibileachta fuinnimh nó an timpeallacht mheitibileach laistigh de chealla a athrú, rud a chuireann isteach ar ról na gcáithníní RNP i rialachán léirithe géine nó i meitibileacht RNA. Ina theannta sin,SLU-PP -332 InstealladhD'fhéadfadh tionchar a bheith aige freisin ar fheidhm na gcáithníní RNP i bhfreagairt strus ceallach, mar shampla freagairt do strus ceallach trí fhoirmiú nó feidhm SGS a rialáil.
Clibeanna Te: SLU-PP -332 Instealladh, soláthróirí, monaróirí, monarcha, mórdhíola, ceannach, praghas, mórchóir, le díol