Is galar an -marfach é peritonitis ionfhabhtaíoch (FIP) marine de bharr sóchán an chorónais marine (FCOV). Tá modhanna cóireála traidisiúnta neamhéifeachtach den chuid is mó, agus d'fhan an ráta mortlaíochta ard go comhsheasmhach. In 2018, fionnachtainGS441524(dá ngairtear 441) an tírdhreach seo a chlaochlú go hiomlán. Mar mheitibilít ghníomhach de remdesivir, 441 sprioc agus cosc ar mhacasamhlú RNA víreasach, ag léiriú ráta leigheas níos mó ná 80% i dtrialacha cliniciúla, rud a chiallaíonn gurb é an druga is éifeachtaí atá ar fáil faoi láthair le haghaidh cóireáil FIP.
|
|
|
|
Ag cur bac ar dhul chun cinn FIP ag an leibhéal móilíneach
An "laige marfach" ar mhacasamhlú víreasach
Tosaíonn an próiseas pataigineach FIP le sóchán FCOV ina bhrú an -ghonta (FIPV), a bhfuil a phríomhghné ag fáil an chumas chun macasamhlú a dhéanamh go héifeachtúil laistigh de mhacrophages . 441 núicléasc nádúrtha chun cur isteach ar ghníomhaíocht an víris RNA go díreach ar an víreas RNA (an RNA go díreach an RNA an RNA an RNA an t -imréiteach de chuid an RNA an t -am ar fad an RAL an t -an t -an t -am ar fad an tsealbhóir an t -an t -an t -an t -an t -an t -an t -an t -am ar fad an an t -am ar fad an tsleachta de chuid an tsleachta de chuid an víris an t -an t -am ar fad an víris an t -an t -am ar fad an víris a bhraitheann an víreas ar an rdrp an t -an víreas ar an RNA an RNA an rdrp), Géanóm. Go sonrach, déantar 441 a phosphorylated ina fhoirm triphosphate (GS - 441524-TP) laistigh de chealla, ag iomaíocht le triphosphates núicléasc nádúrtha (ATP, UTP, etc.) chun ceangal le suíomh gníomhach RDRP. Nuair a ionchorpraítear é sa slabhra RNA nua-aimseartha, críochnaíonn a struchtúr uathúil 1'-cyano fadú slabhra, agus mar thoradh air sin ní féidir le géanóm víreasach neamhiomlán próitéiní feidhmiúla a tháirgeadh.
Buntáistí bitheolaíocha a bhaineann le luath -idirghabháil
Murab ionann agus GC376, a dhíríonn ar phróitéiní víreasacha, feidhmíonn 441 ag céim níos luaithe de mhacasamhlú víreasach (trascríobh RNA), rud a chumasaíonn cosc níos luaithe ar leathadh víreasach. Taispeánann turgnaimh in vitro go gcuireann 441 bac go hiomlán ar mhacasamhlú FIPV i gcealla CRFK ag tiúchan de 1 μM, gan aon tocsaineacht shuntasach do chealla CAT (CC50> 100 μM). Cinntíonn an "innéacs roghnaíochta ard" seo (Si=CC50/EC50> 128) sábháilteacht cóireála, gan aon fo -iarsmaí suntasacha a bhreathnaítear fiú le húsáid téarma fhada -.
Briseadh in iarratais chliniciúla
● FIP fliuch: Rialú tapa ar exudate
Is éard atá i gceist le FIP fliuch ná eisilteach pleural nó bhoilg . 441 is féidir le táirgeadh exudate a laghdú go tapa. I dtriail ina raibh 31 cait le FIP fliuch, bhí 85% de na cait ag filleadh ar an ngnáth -theocht choirp laistigh de 72 uair an chloig, agus bhí laghdú de níos mó ná 50% ar thoirt ar an ngnáth -theocht laistigh de dhá sheachtain. Bhí feabhsuithe i bparaiméadar haemaiteolaíochta chomh suntasach céanna: tar éis 8 seachtaine de chóireáil, tháinig laghdú ar leibhéil globulin ó mheán 8.2 g/dL go 4.5 g/dL, agus aisghabhadh an cóimheas A/G ó 0.3 go dtí os cionn 0.7, ag druidim le leibhéil a fheictear i gcait shláintiúla.
● FIP tirim: An dúshlán a bhaineann leis an fhuil a thrasnú - bacainn inchinne
Is éard atá i gceist le FIP tirim ná granulomas purulent agus is minic a théann sé i bhfeidhm ar limistéir a bhfuil bac anatamaíoch orthu mar na súile agus an lárchóras néarógach (CNS). Cé nach bhfuil an fhuil 441 - ráta treá bacainn inchinne ach 20%, is féidir cóireáil éifeachtach a bhaint amach trí leas iomlán a bhaint as dáileog. Mar shampla, i gcait le hairíonna néareolaíocha, is féidir leis an dáileog a mhéadú go 10 mg/kg/lá agus an cúrsa cóireála a leathnú go 12 sheachtain loghadh cliniciúil a bhaint amach i 85% de na cásanna. Éilíonn cóireáil le haghaidh FIP ocular cur i bhfeidhm áitiúil (m.sh., 0.1% 441 ointment súl) le teiripe sistéamach chun an fhuil - bacainn ocular a shárú (ráta tréscaoilteachta thart ar 30%).
● Bainistíocht athiompaithe: Straitéisí beachta le haghaidh coigeartú dáileoige
Is é an lár -mheicníocht a bhaineann le hathiompú FIP ná ionfhabhtú víreasach folaigh ag suíomhanna bacainní. Léiríonn staidéir go mbaineann 60% de na cásanna a athiompaíonn laistigh de 12 seachtain tar éis cóireála tosaigh le dosage neamhleor. Maidir le cait athiompaithe, glactar le "réimeas formhéadaithe dáileoige céimnithe": méadaítear an dáileog go 8 mg/kg/lá don chéad athiompú agus go dtí 12 mg/kg/lá don dara athiompú, agus an cúrsa cóireála a leathnú go 16 seachtaine. Cumasaíonn an straitéis seo 90% de na cait athiompaithe chun loghadh leanúnach a bhaint amach.
Bunús eolaíoch le haghaidh leas iomlán a bhaint as dáileog
● An tábhacht a bhaineann le monatóireacht mheáchain dhinimiciúil
Is minic a bhíonn athruithe suntasacha meáchain ag cait le linn cóireála (m.sh., féadfaidh kittens a meáchan a dhúbailt), rud a éilíonn coigeartuithe dáileoige seachtainiúla chun comhchruinnithe éifeachtacha drugaí fola a choinneáil. Mar shampla, theastódh laghdú ar an dáileog bhunaidh de 4 mg/kg/lá go 2.7 mg/lá/lá, mar thoradh ar chait a bhfuil meáchan tosaigh de 2 kg aige a mhéadaíonn go 3 kg tar éis 4 seachtaine de chóireáil, rud a fhágann go dtarlódh teip cóireála. Dá bhrí sin, moltar modh ríofa dinimiciúil a úsáid de "dáileog {= meáchan reatha × tiúchan sprice" chun a chinntiú go bhfanann an tiúchan drugaí fola os cionn EC90 (1.5 μM).
● Bonn imdhíoneolaíoch le haghaidh ré fada cóireála
Braitheann leigheas FIP ní hamháin ar chóireáil fhrithvíris ach freisin ar fhreagairt imdhíonachta cosanta an chait féin. Taispeánann staidéir, tar éis 8 seachtaine de chóireáil, nach féidir ach 30% de na cait a bhrath le FIPV - antasubstaintí sonracha; Tar éis 12 sheachtain de chóireáil, méadaíonn an cion seo go 85%. Ina theannta sin, cuireann cóireáil théarma fhada - foirmiú na gceall cuimhne chun cinn, rud a laghdaíonn an baol atarlaithe. Dá bhrí sin, is é 12 sheachtain an "caighdeán óir" le haghaidh cóireála FIP, fiú má tá comharthaí cliniciúla imithe i léig cheana féin.
Dúshláin agus treoracha amach anseo
● Friotaíocht antaibheathach: Rioscaí féideartha agus straitéisí freagartha
Cé go bhfuil an ráta friotaíochta antaibheathach de 441 faoi bhun 1%, léirigh tuairiscí go dtaispeánann roinnt cait sócháin ghéin RDRP (m.sh. F480L, V557I) le linn na gcéimeanna níos déanaí, as a dtiocfaidh laghdú ar íogaireacht drugaí. I measc na straitéisí freagartha tá:
1) Teiripe Teaglaim: CO - Is féidir le riarachán le GC376 díriú ar chéimeanna éagsúla de mhacasamhlú víreasach, ag laghdú an riosca friotaíochta;
2) Pulse Dosing: Glan an víreas go tapa trí ghearr {- téarma ard {- Pulsanna dáileoige (m.sh., 20 mg/kg/lá sa chéad seachtain) chun an deis do shócháin a laghdú;
3) Díorthaigh nua a fhorbairt: Mar shampla, tá trialacha cliniciúla curtha isteach ag GS {- 682797 (Deoitéiriam - lipéadaithe de 441) agus léiríonn sé tras-ghníomhaíocht i gcoinne strains frithsheasmhach.
● Feabhsuithe foirmithe: cloí le hothair a fheabhsú
Faoi láthair, tá 441 ar fáil go príomha mar fhoirmliú insteallta, ar féidir leis a bheith ina chúis le othrais láithreáin insteallta (ráta minicíochta thart ar 15%). I measc na dtreoracha taighde le haghaidh foirmlithe nua tá:
1) Foirmlithe ó bhéal: Teicneolaíocht nanocrystal a úsáid chun bith -infhaighteacht a fheabhsú, le réamhthrialacha ag taispeáint rátaí ionsúcháin ó bhéal suas le 60%;
2) Paistí Transdermal: Ag baint úsáide as eagair microneedle do riarachán neamh -- Riarachán ionrach, atá oiriúnach do chóireáil fhada - Téarma Cóireáil FIP Néareolaíoch;
3) Foirmlithe Scaoilte -: Ag cuimsiú 441 i micreafáin PLGA chun dosing míosúil a chumasú, ag laghdú go mór an t -ualach ar úinéirí peataí.
● Cúrsaí dlí agus eiticiúla: inrochtaineacht drugaí a chur chun cinn
Cé gur léirigh 441 éifeachtúlacht i dtaighde, tá sé fós i gceantar liath dlí ar fud an domhain mar gheall ar easpa faomhadh drugaí tréidliachta. I measc na réiteach féideartha tá:
1) Faomhadh luathaithe: Ag tagairt do mheicníocht "údarú sealadach do dhrugaí tréidliachta" an AE, rud a cheadaíonn úsáid 441 faoi mhonatóireacht dhian;
2) Oscail - Comhroinnt Foinse: An bealach sintéise de 441 (m.sh., CAS 1191237-69-0) a nochtadh go poiblí) chun costais táirgthe a laghdú (thit praghsanna amhábhar reatha go 600 RMB/g);
3) Oideachas Poiblí: Treoirlínte cóireála a eisiúint trí chumainn tréidliachta chun nósanna imeachta cógais a chaighdeánú agus mí -dhiagnóis agus drochíde a laghdú.