Teibí
Cholesterolimríonn meitibileacht ról lárnach i bhfeidhm agus polarú na macrophages, daonra ilchineálach de chealla imdhíonachta a bhfuil róil éagsúla i dul chun cinn ailse. Scrúdaíonn an t-alt seo an tuiscint atá ann faoi láthair ar conas a rialaíonn meitibileacht colaistéaról freagraí antitumor macrophage-idirghabhála, ag cur béime ar straitéisí teiripeacha féideartha.
 |
 |
Réamhrá
Is próiseas casta bitheolaíoch é meitibileacht colaistéaról a bhaineann le sintéis, iompar, stóráil agus díghrádú colaistéaról laistigh den chorp. Is móilín lipid riachtanach é colaistéaról a fheidhmíonn mar chomhpháirt struchtúrach de sheicní cille agus is réamhtheachtaí é do shintéis hormóin éagsúla, aigéid bhile, agus vitimín D.
Déantar an chuid is mó den cholesterol sa chorp a shintéisiú san ae agus sa stéig, agus is é an t-ae príomhshuíomh na sintéise. Tosaíonn sintéis an cholaistéaróil le tiontú aicéitil-CoA, seachtháirge de mheitibileacht cheallacha, go 3-hiodrocsa-3-meitilglutaryl-CoA (HMG-CoA). Déantar an t-imoibriú seo a chatalú ag an einsím HMG-CoA reductase, atá ina phríomh-einsím rialála i sintéis colaistéaróil.
Nuair a bheidh sé sintéiseithe, iompraítear colaistéaról ar fud an chomhlachta i gcáithníní lipoprotein. Is iad na príomhaicmí lipoproteiní ná lipoprotein ard-dlúis (HDL), lipoprotein ísealdlúis (LDL), agus lipoprotein ard-dlúis (VLDL). Iompraíonn cáithníní HDL colaistéaról ó fhíocháin ar ais go dtí an t-ae le haghaidh eisfhearadh, agus iompraíonn cáithníní LDL agus VLDL colaistéaról ón ae go fíocháin.
 |
 |
Metabolism Cholesterol i Macrophages
Braitheann Macrophages ar colaistéaról le haghaidh bithgenesis membrane, comharthaíocht, agus táirgeadh cítocín. Is féidir colaistéaról a shintéisiú go endogenously nó a fháil ón gcomhshaol trí ghabhdóirí scavenger. Tá an chothromaíocht idir sintéis colaistéaról agus eisreabhadh rialaithe go docht ag einsímí agus iompróirí éagsúla, lena n-áirítear 3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase (HMGCR) agus iompróirí caiséad ceangailteach ATP (ABCanna).
Ról Metabolism Cholesterol i Polarú Macrophage
Bíonn tionchar ag meitibileacht colaistéaróil ar pholarú macrophage i dtreo feinitíopa M1 (gníomhaithe go clasaiceach) nó M2 (i ngníomh go malartach). Éilíonn macrophages M1, arb iad is sainairíonna iad táirgeadh ard pro-athlastach cítocine, colaistéaról chun an fheidhm is fearr a bhaint amach. Os a choinne sin, tá baint ag macrophages M2, a chuireann fás meall agus angiogenesis chun cinn, le stóráil mhéadaithe colaistéaróil.
Metabolism Cholesterol agus Macrophage-Mediated Antitumor Responses
Tugann fianaise carntha le fios gur féidir le modhnú meitibileachta colaistéaróil polarú macrophage a scealú i dtreo feinitíopa antitumor. Mar shampla, cuireann cosc ar shintéis colaistéaról trí choscóirí HMGCR polarú M1 chun cinn agus cuireann sé le marú siadaí trí mheán macrophage. Os a choinne sin, is fearr le polarú an M2 agus le dul chun cinn siadaí má spreagtar eisleacht colaistéaróil trí iompróirí ABC a rialáil.
Straitéisí Teiripeacha a Dhíríonn ar Mhitibileacht Cholesterol
Tá roinnt straitéisí teiripeacha a dhíríonn ar mheitibileacht colaistéaróil i macrophages á scrúdú le haghaidh cóireáil ailse. Ina measc seo tá úsáid coscairí HMGCR chun polarú antitumor M1 a chur chun cinn, chomh maith le forbairt drugaí núíosacha a spreagann eisreabhadh colaistéaróil agus a chuireann bac ar pholarú M2 a chothaíonn siadaí.
Taighde is Déanaí
Ar an 19 Aibreán, d'fhoilsigh grúpa taighde Wang Hongyan ag an Ionad Sármhaitheasa in Eolaíocht Mhóilíneach na gCeall, Acadamh Eolaíochtaí na Síne, i gcomhar le hOllscoil Shanghai, Ollscoil Fudan agus Ollscoil Shanghai Jiao Tong, páipéar ar líne dar teideal 25-Rialaíonn hidroxycholesterol lysosome Gníomhachtaithe AMP kinase agus meitibileacht i Díolúine. páipéar taighde ar athchlárú chun oideachas a chur ar macrophages imdhíonachta.... Fuair an staidéar seo amach an eochair-einsím meitibileachta colaistéaról CH25H agus meitibilít 25-HC a chuireann bac ar ghníomhachtú athlastach macrophage, ag soláthar sprioc meitibileach nua d'imdhíonteiripe meall a dhíríonn ar mhacrophages, agus ag moladh modh chun meitibileacht colaistéaról a athchlárú chun díolúine dúchasach a rialáil. fuarthas léargais nua.
Mar fhreagra ar ionfhabhtú miocróbach pataigineach, is féidir le macrophages secrete cytokines pro-inflammatory agus interferons chun deireadh a chur le pataiginí. Is féidir leo freagairt a thabhairt do mhicrea-thimpeallacht an meall nó an cytokine IL-4/IL-13 a spreagadh agus cytokines frith-athlastacha agus arginase (Arg1) a chur in iúl chun arginine a ithe sa mhicrea-thimpeallacht agus bac a chur ar iomadú cille T agus meall. feidhmeanna marú. Is comhpháirteanna tábhachtacha iad meitibilítí colaistéaról de sheicní cille agus seicní organelle agus is féidir leo iomadú cille, imirce, athlasadh agus feidhmeanna eile a rialáil, agus baineann neamhoird colaistéaróil le galair éagsúla. Níos luaithe, fuair staidéir amach gur féidir le carnadh 7-dehidreacholesterol táirgeadh interferon de chineál I a chur chun cinn, rud atá contrártha le feidhm colaistéaról a choscann interferon. Déantar colaistéaról a ocsaídiú chun 25-hiodrocsacholesterol (25-HC) a tháirgeadh; ina sheal, 25-Déantar ocsaídiú ar HC chun 7a,25-hiodrocsacholesterol a tháirgeadh. 25-Tá HC agus 7a,25-hiodrocsacholesterol ardaithe san fhuil imeallach in othair a bhfuil lupus erythematosus sistéamach de chuid an ghalair uath-imdhíonachta (SLE). 7a,25-laghdaíonn hiodrocsacholesterol tosú SLE trí cheangal a dhéanamh ar an receptor próitéin G-chúpláilte EBI2 agus é a ghníomhachtú ar dhromchla macraphages, ag cur bac ar léiriú ceimicíní agus fachtóirí athlastacha éagsúla. Mar sin féin, níl sé soiléir fós conas a rialaíonn meitibileacht colaistéaróil na feidhmeanna imdhíon-bhrú agus meicníochtaí móilíneacha macrophages a bhaineann le siadaí (TAMs).
D’úsáid an fhoireann trí chineál macrófaigí imdhíon-shochtaithe, is iad sin macrófaigí M2 spreagtha ag cytokines IL-4 agus IL-13, macrophages gortha i meán coinníollaithe de chilllíne ailse ae Hepa1-6, agus meall soladach. fíocháin. Rinneadh scagadh ar na TAManna sórtáilte le haghaidh leibhéil slonn na n-einsímí meitibileachta colaistéaról, agus fuarthas amach go raibh colaistéaról 25-hydroxylase (CH25H) spreagtha chun a chur in iúl go hard. Deimhníodh i staidéir roimhe seo go gcuireann ionfhabhtú slonn ard CH25H chun cinn agus go n-ocsaídíonn sé colaistéaról go 25-HC, rud a chuireann bac ar an víreas ionradh a dhéanamh ar chealla óstaigh trí chomhleá membrane. D'aimsigh an staidéar seo go raibh leibhéil mhéadaithe ocsa-sterol 25-HC ann i macraphages M2, TAMs, agus fíocháin siadaí. Trí anailís a dhéanamh ar shonraí foilsithe, fuair scRNA-seq amach go bhfuil CH25H in iúl go mór i MARCO+TAMs nó LYVE1+TAManna i réimse fíocháin siadaí soladacha agus go bhfuil sé comhghaolmhar go diúltach le prognóis othar siadaí.
Ina theannta sin, fuair staidéir amach gur féidir le haigéad lachtaigh i micri-thimpeallacht an siadaí Ch25h a aslú agus rialaíonn an cytokine IL-4/IL-13 trascríobh Ch25h tríd an bhfachtóir trascríobh STAT6. Cruinníonn an 25-HC carntha i líseasóim macrafáis agus bíonn sé in iomaíocht le colaistéaról chun ceangal leis an bpróitéin comharthaíochta líseasóim-áitithe GPR155 chun gníomhachtú mTORC1 a chosc. Trí ghníomhachtú AMPKa a fheabhsú, déantar an fachtóir trascríobh STAT6 a phosphorylated ag serine 564 chun gníomhaíocht trascríobh STAT6 a fheabhsú agus macrophages a chur chun cinn chun níos mó fachtóirí Arg1 agus frith-athlastacha a tháirgeadh. I macrófaigí, is féidir le cnagadh amach Ch25h feidhm imdhíon-bhrú TAM a aisiompú agus bac a chur ar fhorbairt siadaí subcutaneous éagsúla, in éineacht le insíothlú agus gníomhachtú cille T feabhsaithe agus ardléiriú ar an seicphointe imdhíonachta PD-1 i bhfíocháin siadaí. Mar sin, is féidir leis an meascán d'antasubstaintí monoclónacha frith-PD1 an éifeacht frith-meall a fheabhsú.
Go hachomair, cuireann díriú ar cholesterol oxidase CH25H chun cinn "siadaí fuar" a chlaochlú go "siadaí te" agus comhcheanglaíonn sé seicphointí imdhíonachta chun éifeachtúlacht díolúine siadaí a fheabhsú. Mhol an fhoireann an coincheap maidir le hocsaistiróil agus colaistéaról a aimsiú i líseasóim agus an chothromaíocht fhrithpháirteach idir an dá cheann chun cinniúint macrophage a rialáil. Ag an am céanna, leathnaigh siad an colaistéaról oxidase CH25H agus oxysterol 25-HC ó réimse an ionfhabhtaithe go dtí an réimse imdhíonteiripe siadaí.
Conclúid
Tá ról bunúsach ag meitibileacht colaistéaról maidir le polarú macrophage agus feidhm ailse a rialáil. Trí dhíriú ar mheitibileacht colaistéaróil, b'fhéidir go mbeimid in ann leas a bhaint as acmhainneacht frith-tumor na macraphages agus straitéisí teiripeacha nua a fhorbairt le haghaidh cóireáil ailse. Ba cheart go ndíreodh taighde sa todhchaí ar na meicníochtaí móilíneacha is bun le polarú macrophage trí mheán colaistéaról a shoiléiriú agus iniúchadh a dhéanamh ar acmhainneacht chliniciúil teiripí a dhíríonn ar mheitibileacht colaistéaról.